Seminario 8 Señalización intercelular en organismos pluricelulares y diferenciación - Tomas Falzone

Introducción a la señalización celular

Conceptos básicos de señalización

• La señalización entre células en organismos multicelulares es fundamental para la diferenciación celular.

• Una molécula actúa como señal y es reconocida por un receptor, que generalmente es una proteína, iniciando una cascada de señalización intracelular.

• Dependiendo de la interacción entre el ligando (molécula señal) y su receptor, se pueden clasificar diferentes tipos de señalizaciones.

Tipos de comunicación celular

• La señalización substacrina ocurre entre células contiguas donde una célula tiene anclado un ligando y otra tiene el receptor correspondiente.

• En la comunicación célula-matriz, las células interactúan con proteínas de la matriz extracelular en lugar de otras células.

Señalización autócrina y paracrina

• La señalización autócrina se da cuando una célula produce una señal que ella misma puede recibir.

• En contraste, la señalización paracrina implica que una célula libera señales que son recibidas por células vecinas sin contacto directo.

Señalización endócrina

• La señalización endócrina se refiere a señales liberadas al torrente sanguíneo o linfático, alcanzando células distantes con receptores específicos.

Neurotransmisión

• La neurotransmisión es un tipo especial de comunicación donde los neurotransmisores son liberados por neuronas para comunicarse con otras células, incluso a grandes distancias.

Clasificación de señales

Tipos de señales según solubilidad

• Las señales pueden ser clasificadas como no solubles, como las yácinas, o solubles, que requieren disolverse en medios como matrices o torrentes sanguíneos.

Características físicas de las señales

• Las señales también se dividen en hidrofílicas e hidrofóbicas. Las hidrofílicas son generalmente grandes y cargadas, impidiendo su paso a través de membranas celulares.

Receptores para señales hidrofílicas

• Los receptores para estas señales suelen estar ubicados en la membrana plasmática debido a su incapacidad para atravesar dicha barrera.

Señales hidrofóbicas

Señalización Celular y Receptores

Origen y Mecanismos de Señalización

• La señalización celular puede tener un origen lipídico, permitiendo que las señales atraviesen la membrana plasmática. Los receptores se encuentran en el citoplasma o en el núcleo.

• Se pueden caracterizar los sistemas de señalización a partir de las moléculas señal y los receptores involucrados. Esto incluye diferentes tipos de receptores según su localización y función.

Tipos de Receptores

Receptores de Canal Iónico

• Los receptores de canal iónico son regulados por ligandos; estos canales permiten el paso de iones a través de la membrana plasmática al abrirse tras la unión del ligando.

• Estos canales son estructuras complejas que cambian entre estados cerrado y abierto, controlando directamente el flujo iónico, lo cual es crucial para funciones neuronales.

Receptores Acoplados a Proteína G

• Los receptores asociados a proteínas G tienen siete dominios transmembrana y se activan mediante una señal que les permite interactuar con proteínas G intracelulares, iniciando cascadas de señalización.

• Esta interacción activa enzimas como la adenilato ciclasa, que convierte ATP en AMP cíclico, actuando como segundo mensajero en diversas vías celulares.

Receptores Tirosina Quinasa

• Los receptores tirosina quinasa funcionan formando dímeros al ser activados por un ligando; esta dimerización permite la autofosforilación recíproca entre los receptores, desencadenando actividad intracelular significativa.

• Este mecanismo genera cascadas de señalización que afectan múltiples procesos celulares, incluyendo regulación genética y remodelación del citoesqueleto.

Ejemplos Prácticos

Canales Iónicos en Neurotransmisión

• Un ejemplo clave es el receptor para acetilcolina: cuando este neurotransmisor se une al receptor, provoca la apertura del canal iónico permitiendo el paso de iones esenciales para la comunicación neuronal.

• La regulación del pasaje iónico afecta las propiedades eléctricas celulares, especialmente en neuronas donde modula su potencial eléctrico para facilitar la transmisión sináptica.

Cascadas Intracelulares

• Tanto los receptores acoplados a proteína G como los tirosina quinasa inician cascadas intracelulares tras la unión del ligando; estas cascadas amplifican las respuestas celulares mediante activación secuencial de quinasas e interacciones proteicas específicas.

Funciones de la Célula y Señalización

Mecanismos de señalización en el músculo esquelético

• La tiocina quinasa juega un papel crucial en la incorporación de glucosa en las células del músculo esquelético, lo que provoca un aumento en la secreción de insulina por parte del páncreas.

• La insulina se libera al torrente sanguíneo y activa receptores específicos en células distantes, facilitando así una vía de señalización endócrina.

• La activación de estos receptores permite la autofosforilación, generando una cascada que regula la transcripción y expresión de transportadores de glucosa.

Señales Hidrofóbicas

• Las señales hidrofóbicas son producidas a partir de componentes lipídicos como el colesterol, dando lugar a hormonas esteroides que actúan sobre células distantes.

• Estas moléculas pueden atravesar las membranas celulares y actuar como factores de transcripción al unirse al ADN para inducir la expresión génica específica.

Interacción con Receptores

• Un ejemplo es el glucoocorticoide que se une a su receptor, disociándose de una chaperona para exponer una señal nuclear que permite su entrada al núcleo celular.

• Una vez dentro del núcleo, el receptor actúa como factor de transcripción, regulando genes específicos mediante interacciones con secuencias regulatorias del ADN.

Tipos de Señalización Celular

Integrinas y Matriz Extracelular

• Las integrinas son proteínas estructurales que permiten anclajes entre células y matrices extracelulares, modificando también la fosforilación interna para activar vías de señalización.

Efrinas y Receptores Eph

Mecanismos de Señalización Celular

Introducción a la señalización celular

• La señalización celular comienza en el retículo endoplásmico, donde se producen receptores que actúan como tiocinaquinasa, permitiendo la fosforilación y activación de vías intracelulares.

Características funcionales y topológicas

• Las señales pueden ser caracterizadas funcionalmente por su capacidad para regular funciones celulares como el citoesqueleto, metabolismo y expresión génica.

• Desde un punto de vista topológico, las señales pueden asociarse con estructuras específicas en la membrana, como las balsas lipídicas que concentran lípidos y proteínas.

Balsas lipídicas y su función

• Las balsas lipídicas son microdominios en la membrana que maximizan la señalización al concentrar receptores específicos.

• Estas estructuras no se disuelven fácilmente en detergentes no iónicos, lo que permite su purificación controlada.

Internalización mediada por balsas lipídicas

• Un ejemplo de internalización es a través de caveolas, que permiten la invaginación de la membrana enriquecida para facilitar la incorporación de moléculas de señalización.

Regulación compleja del sistema de señalización

• Las balsas lipídicas permiten diferenciar sistemas de señalización mediante segregación independiente de moléculas dentro o fuera de ellas.

• Esta segregación mejora la regulación e interacción entre componentes celulares, facilitando una respuesta más precisa a las señales.

Interconexión entre vías de señalización

• Aunque se describen separadamente, las vías están interconectadas y diversificadas, lo cual complica pero también mejora su regulación.

• Una misma señal puede activar diferentes vías dependiendo del contexto celular y concentración de receptores.

Ejemplo práctico: Estrógenos y PTH

• Se discuten dos señales: los estrógenos (lipídicos) y PTH (proteína), ambos influyendo en células productoras en médula ósea para generar o resorber matriz ósea.

Producción molecular tras activación celular

Señalización Celular y Regulación de la Matriz Ósea

Interacción entre Células y Señalización

• La señalización autócrina en células modula la resorción de fibra a través de receptores en la membrana celular, permitiendo interacciones entre células.

• Tanto la hormona paratiroidea como los estrógenos regulan la producción y resorción de matriz ósea, un sistema dinámico que afecta la firmeza del tejido óseo.

• La hormona paratiroidea actúa sobre receptores de membrana para estimular la producción del ligando RANK, una proteína transmembrana crucial en este proceso.

• Los estrógenos favorecen la producción de matriz al inducir la síntesis del OPG, que bloquea el RANK ligando, actuando así de manera autócrina.

• Las células responsables de degradar la matriz ósea son activadas por el RANK ligando a través de mecanismos paracrinos, lo que influye en su actividad.

Mecanismos de Desregulación y Cáncer

• La desregulación en las vías de señalización celular puede llevar a transformaciones malignas; las células pierden su capacidad para responder adecuadamente a señales externas.

• Se mencionan diferentes moléculas involucradas en estas vías, incluyendo factores que actúan como reguladores del ciclo celular y pueden convertirse en oncogenes si se alteran.

• Los protooncogenes aumentan la inducción del ciclo celular; sin embargo, su desregulación puede convertirlos en oncogenes que inducen proliferación desmedida.

Activación y Progresión del Ciclo Celular

• Un ejemplo es un receptor tirosina quinasa activado por una señal proteica soluble; esta activación desencadena cascadas específicas que afectan factores de transcripción.

• La regulación adecuada incluye el aumento de ciclina D, esencial para activar quinasas dependientes de ciclinas y progresar en el ciclo celular.

• Una activación desmedida puede resultar en progresión incontrolada del ciclo celular debido a autoactivaciones o exceso de ligandos presentes.

Progresión y Diferenciación Celular

Señales y Factores de Crecimiento

• La señalización celular implica un receptor que activa una cascada de señalización, resultando en la producción de ciclina D, lo que perpetúa la autoactivación mediante más ciclinas.

• Es importante no confundir los factores de crecimiento con los factores de transcripción; los primeros inducen proliferación celular mientras que los segundos regulan la expresión genética al unirse al ADN.

Mecanismos de Proliferación y Diferenciación

• La activación del receptor tirosina inasa genera cascadas de señalización (vías Ras-MAPK e inositol trifosfato), mediando procesos de proliferación y diferenciación celular.

• Durante el desarrollo, las células madre se multiplican sin diferenciarse inicialmente, seguidas por divisiones asimétricas que permiten la especialización celular.

Identidad Celular y Determinación

• A medida que avanza la diferenciación, las células pierden su capacidad proliferativa; esta diferenciación es progresiva y depende de señales externas.

• La identidad celular se establece a través de la regulación diferencial en la expresión génica, permitiendo a las células adquirir funciones especializadas.

Procesos de Adaptabilidad

• Si una célula transferida a otra región del embrión mantiene su identidad, se considera determinada; si se adapta al nuevo entorno, aún no está determinada.

• El mantenimiento del estado diferenciado es crucial para asegurar que las células permanezcan comprometidas con un fenotipo específico.

Señales Extracelulares y Morfógenos

• Las señales recibidas determinan cómo una célula puede independizarse en su expresión génica; esto requiere mecanismos como remodelaciones cromatínicas.

Morfógenos y su Impacto en la Diferenciación Celular

Concepto de Morfógeno

• Un morfógeno es una señal que, dependiendo de su concentración y del tipo de célula receptora, puede inducir diferentes especificaciones en células cercanas o lejanas.

• Se secreta desde un grupo de células al medio, estableciendo un gradiente de concentración que regula la expresión génica diferencial en las células expuestas a este gradiente.

Efecto de la Concentración del Morfógeno

• La alta concentración de morfógenos activa consistentemente los genes A y B, aumentando su expresión. Esto implica que actúan como factores de transcripción reguladores.

• En concentraciones más bajas, el gen A puede estar inactivo mientras que el gen B se mantiene activo; esto muestra cómo varía la regulación según la cantidad del morfógeno presente.

Procesos de División Celular

• La combinación entre receptores y divisiones simétricas o asimétricas permite no solo mantener tipos celulares sino también iniciar procesos de diferenciación celular.

• Las divisiones asimétricas generan una célula madre y otra en proceso de diferenciación, mientras que las simétricas mantienen dos células madre.

Tipos de Células Madre

• Existen varios tipos:

• Totipotentes: Células huevo capaces de generar todos los tipos celulares del organismo.

• Pluripotentes: No pueden dar origen a estructuras contextuales pero sí a diversos tipos celulares.

• Multipotentes: Localizadas en regiones específicas para recuperar tejidos y generar distintos tipos celulares dentro del mismo tejido.

Conclusión del Seminario