Seminario 8 Señalización intercelular en organismos pluricelulares y diferenciación - Tomas Falzone

Signalübertragung zwischen Zellen in mehrzelligen Organismen

Einführung in die Signalübertragung

• Der Seminarinhalt behandelt die Signalübertragung zwischen Zellen und deren Rolle bei der Zell-Differenzierung.

• Eine Signalmolekül wird von einem Rezeptor, der eine Proteinstruktur ist, erkannt und löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus.

Typen der Signalübertragung

• Verschiedene Moleküle können unterschiedliche Funktionen erfüllen; die Art der Interaktion zwischen Ligand und Rezeptor bestimmt den Typ der Signalübertragung.

• Bei der parakrinischen Kommunikation erfolgt die Signalübertragung zwischen benachbarten Zellen durch direkten Kontakt ihrer Membranproteine.

Zell-Matrix-Kommunikation

• Die Kommunikation kann auch zwischen einer Zelle und der extrazellulären Matrix stattfinden, was als Zell-Matrix-Kommunikation bezeichnet wird.

Autokrine und parakrine Signalisierung

• Autokrine Signalisierung beschreibt, wenn eine Zelle sowohl das Signalmolekül produziert als auch den entsprechenden Rezeptor besitzt.

• Parakrine Signalisierung erfolgt ohne direkten Zellkontakt; Moleküle werden in die Umgebung freigesetzt und wirken auf benachbarte Zellen.

Endokrine Signalisierung

• Endokrine Signalisierung umfasst die Freisetzung von Hormonen ins Blut, um weit entfernte Zielzellen zu erreichen.

Neurotransmission

• Neurotransmission ist ein spezifischer Fall der Signalübertragung, bei dem Neuronen Neurotransmitter an Muskelzellen abgeben, oft über große Distanzen hinweg.

Eigenschaften von Signalen

• Es gibt zwei Hauptkategorien von Signalen: nicht lösliche (z.B. Jäquinen) und lösliche (autokrin, parakrin oder endokrin).

Hydrophile vs. hydrophobe Signale

• Hydrophile Signale sind meist groß und geladen; sie benötigen Rezeptoren auf der Zellmembran zur Erkennung.

Signalübertragung und Rezeptortypen

Ursprung der Signale

• Die Signale haben einen lipídischen Ursprung und können die Plasmamembran durchdringen. Ihre Rezeptoren befinden sich im Cytoplasma oder im Zellkern.

• Es gibt Mechanismen zur nachfolgenden Signalübertragung, die sowohl für hydrophile als auch für lipophile Signale relevant sind.

Typen von Rezeptoren

• Bei hydrophilen, löslichen Signalen sind die Rezeptoren in der Plasmamembran lokalisiert.

• Ein Beispiel ist der ionenkanalregulierte Rezeptor, bei dem Liganden an Kanäle binden und diese öffnen, um den Fluss von Ionen zu steuern.

Ionenkanäle und ihre Funktion

• Es gibt verschiedene Arten von Ionenkanälen, darunter solche, die vom Liganden oder vom Membranpotential abhängen.

• Diese Kanäle beeinflussen das elektrische Potenzial der Zelle und sind entscheidend für neuronale Kommunikation.

G-Protein gekoppelte Rezeptoren

• G-protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bestehen aus sieben Transmembrandomänen. Sie aktivieren intrazellulär G-Proteine, was zu einer Kaskade von Reaktionen führt.

• Diese Aktivierung kann Enzyme wie Adenylatcyclase beeinflussen, was zur Bildung von cAMP führt – einem wichtigen sekundären Botenstoff.

Tyrosinkinase-Rezeptoren

• Tyrosinkinase-Rezeptoren dimerisieren bei Ligandbindung und führen zu gegenseitiger Phosphorylierung.

• Diese Phosphorylierung aktiviert intrazelluläre Signalwege und moduliert zelluläre Aktivitäten.

Signaltransduktion durch cAMP

• cAMP wirkt als sekundärer Botenstoff und aktiviert Proteinkinasen wie PKA, die dann Gene transkribieren können.

• Dies ermöglicht eine vielfältige Antwort auf externe Signale durch Modulation des Zytoskeletts oder der Genexpression.

Zusammenfassung der Signalwege

• GPCR-Aktivierung führt zur Dissoziation des G-Proteins und zur Aktivierung anderer Enzyme wie Adenylatcyclase.

Funktionen der Zelle und Signalübertragung

Insulin und Glukoseaufnahme

• Die Thiozin-Kinase spielt eine entscheidende Rolle im Skelettmuskel, indem sie die Aufnahme von Glukose erhöht. Dies geschieht durch spezifische Zellen in den Pankreasinseln, die auf diese Signale reagieren.

• Insulin wird vom Pankreas freigesetzt und über das endokrine Signalsystem im Körper verteilt. Es aktiviert Rezeptoren in Zielzellen, die weit entfernt sind.

• Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zur Autofosforilierung, was eine Kaskade von Enzymfosforilierungen auslöst. Dies reguliert die Synthese von Genen, insbesondere für Glukosetransporter.

• Hydrophobe Signale werden hauptsächlich aus lipidhaltigen Komponenten wie Cholesterin erzeugt. Diese Signale umfassen Steroidhormone wie Progesteron und Androgene.

Lipidbasierte Signale

• Lipidbasierte Moleküle können Zellmembranen durchdringen und gelangen ins Zytoplasma, wo sie als Transkriptionsfaktoren wirken können.

• Diese kleinen unpolaren Moleküle interagieren mit Proteinen im Zytoplasma und induzieren strukturelle Veränderungen, um Gene zu aktivieren.

• Ein Beispiel ist ein Glucocorticoid, das an seinen Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Der Rezeptor kann dann in den Zellkern eintreten und als Transkriptionsfaktor fungieren.

Mechanismen der Signalübertragung

• Der Rezeptor disassociiert sich von einer Chaperonproteinstruktur beim Eintritt in den Kern. Dort wirkt er als Transkriptionsfaktor zur Regulierung spezifischer Gene.

• Der Rezeptor hat einen DNA-Bindungsdomäne, die es ihm ermöglicht, an regulatorische Sequenzen zu binden und somit die Genexpression zu steuern.

Integrine und Zell-Zell-Signalgebung

• Integrine sind strukturelle Membranproteine, die mit zytoplasmatischen Proteinen interagieren können. Sie ermöglichen Ankerbindungen an extrazelluläre Matrixfasern.

• Diese Interaktionen fördern nicht nur mechanische Verbindungen zwischen Zellen sondern auch Signalwege innerhalb der Zelle durch Modulation der Phosphorylierung adaptiver Proteine.

Ephrins und duale Signalübertragung

• Ephrins vermitteln eine duale Signalübertragung zwischen benachbarten Zellen. Eine Proteinbindung an einer Zellmembran beeinflusst den Rezeptor auf einer anderen Zellmembran direkt.

Signalübertragung in Zellen: Mechanismen und Strukturen

Grundlagen der Signalübertragung

• Signale werden im Retikulum produziert und dienen als Kommunikationswege für Proteine, die an der Plasmamembran exponiert sind. Diese Rezeptoren können als Tyrosinkinase-Rezeptoren fungieren, da sie eine Kinase-Aktivität im zytoplasmatischen Raum besitzen.

• Die Signale können funktional oder topologisch charakterisiert werden. Funktional bezieht sich auf die Regulierung von Zellfunktionen wie dem Zytoskelett, Stoffwechselwegen und Genexpression.

Topologische Aspekte der Signalübertragung

• Topologisch betrachtet beziehen sich Signale darauf, wie die Struktur, die das Signal empfängt, angeordnet ist. Lipidrafts sind Mikrodomänen in der Membran mit einer spezifischen Dichte an Phospholipiden und Proteinen zur Maximierung der Signalübertragung.

• Lipidrafts haben eine unterschiedliche Konzentration an Glykolipiden, Sphingomyelin und Cholesterin, was die Fluidität verändert und somit die Konzentration von Rezeptoren innerhalb dieser Membranen erhöht.

Mechanismen der Internalisierung

• Caveolen sind ein Beispiel für lipidraft-vermittelte Internalisierung; sie ermöglichen das Eindringen von Signalmolekülen durch Invagination in diesen angereicherten Regionen.

• Lipidrafts differenzieren das Signalsystem basierend auf Dichte von Lipiden und Proteinen. Sie regulieren den Zugang zu signalisierenden Molekülen je nach Bedarf.

Komplexität der Signalwege

• Obwohl wir Signalwege didaktisch getrennt betrachten, sind sie oft miteinander verbunden. Eine einzelne Signalmolekül kann verschiedene Wege aktivieren abhängig von Rezeptorkonzentrationen und zellulären Bedingungen.

• Unterschiedliche Signale können über ähnliche oder unterschiedliche Wege interagieren und modulieren so verschiedene Reaktionen innerhalb der Zelle. Dies führt zu einer komplexen Regulation des Informationsflusses in Zellen.

Beispiele für spezifische Signalmoleküle

• Zwei wichtige Signalmoleküle sind Östrogene (lipophil) und PTH (hydrophil), beide beeinflussen Zellen im Knochenmark zur Produktion oder Resorption von Knochensubstanz.

Signalübertragung und ihre Rolle in der Knochensignalisierung

Interaktion zwischen Zellen und Signalmolekülen

• Die Signalübertragung in Zellen erfolgt über Rezeptoren, die auf der Zellmembran lokalisiert sind. Diese Rezeptoren modulieren die Resorption von Knochenfasern durch parakrine Signale.

Hormone und ihre Auswirkungen auf die Knochensubstanz

• Sowohl Parathormon als auch Östrogene regulieren die Produktion und Resorption von Knochensubstanz, was ein dynamisches Gleichgewicht darstellt, das von spezifischen Zellen kontrolliert wird.

Mechanismen der Hormonwirkung

• Parathormon wirkt über einen Membranrezeptor, um RANK-Ligand zu produzieren, während Östrogene in die Zelle eindringen und OPG (Osteoprotegerin) synthetisieren, welches RANK-Ligand blockiert.

Einfluss von Östrogenen auf die Matrixproduktion

• OPG hat eine autokrine Wirkung und hemmt RANK-Ligand, was zur Förderung der Matrixproduktion führt. Dies geschieht durch eine Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren.

Signalübertragung im Kontext von Krebs

• Bei Krebs kommt es zu einer Dysregulation der Signalwege innerhalb der Zelle. Tumorzellen verlieren oft die Fähigkeit, Signale korrekt zu erkennen und darauf zu reagieren.

Protonkogene und Onkogene

• Protonkogene fördern den Zellzyklus; bei Dysregulation können sie sich in Onkogene verwandeln, was zu unkontrollierter Zellproliferation führt.

Relevanz von Tyrosinkinase-Rezeptoren

• Tyrosinkinase-Rezeptoren aktivieren spezifische Signalwege wie Ras/MAPK oder PI3K/AKT. Diese Wege beeinflussen Faktoren für das Zellwachstum erheblich.

Rolle der Cyclin D im Zellzyklus

• Cyclin D ist entscheidend für den Übergang durch den Restriktionspunkt des Zellzyklus. Ihre Überexpression kann zur unkontrollierten Progression des Zellzyklus führen.

Regulation durch Retinoblastomprotein (Rb)

Wachstumsfaktoren und Signaltransduktion

Grundlagen der Signalübertragung

• Wachstumsfaktoren sind entscheidend für die Zellproliferation, indem sie eine Signalkaskade aktivieren, die zur Produktion von Cyclin D führt.

• Es ist wichtig, zwischen Wachstumsfaktoren und Transkriptionsfaktoren zu unterscheiden; während ersterer die Zellproliferation induziert, reguliert letzterer die Genexpression durch Bindung an DNA.

Mechanismen der Zellproliferation

• Die Aktivierung eines Tyrosinkinase-Rezeptors initiiert verschiedene Signalwege (z.B. Ras-MAPK oder Inositoltrisphosphat), die sowohl Proliferation als auch Differenzierung steuern.

• Während der Entwicklung transformiert sich eine einzelne Zelle in ein vielzelliges System, wobei zunächst proliferative Prozesse ohne Differenzierung stattfinden.

Differenzierungsprozesse

• Durch asymmetrische Teilungen können Zellen unterschiedliche Identitäten und spezialisierte Funktionen entwickeln, was auf eine differenzielle Genexpression zurückzuführen ist.

• Mit fortschreitender Differenzierung nimmt die Fähigkeit zur Proliferation ab; terminal differenzierte Zellen verlieren ihre Teilungsfähigkeit.

Identität und Determination von Zellen

• Die Identität einer Zelle wird durch spezifische Transkriptionsfaktoren bestimmt, welche durch asymmetrische Teilungen in unterschiedlichen Konzentrationen verteilt werden.

• Eine Zelle bleibt determiniert, wenn sie ihre Identität beibehält, selbst wenn sie in einen anderen Bereich des Embryos transferiert wird.

Regulation der Genexpression

• Der Prozess der Differenzierung beinhaltet irreversible Veränderungen in den Eigenschaften einer Zelle; dies geschieht oft durch Umgebungsanpassungen.

• Der Erhalt des differentiellen Zustands erfordert eine konstante Regulation der Genexpression über Zeit hinweg.

Rolle von Morphogenen

• Morphogene sind Signale, deren Wirkung von ihrer Konzentration abhängt und somit unterschiedliche zelluläre Spezifikationen hervorrufen können.

Morfogene und ihre Rolle in der Zell-Differenzierung

Einführung in Morfogene

• Morfogene sind Substanzen, die von einer Gruppe von Zellen in die Umgebung abgegeben werden. Sie erzeugen einen Konzentrationsgradienten, der die Differenzierung benachbarter Zellen beeinflusst.

Wirkung des Konzentrationsgradienten

• Der Gradient reguliert die Genexpression unterschiedlich in den Zellen, abhängig von der Menge des empfangenen Morfogens. Eine hohe Konzentration führt zu einer anderen Differenzierung als eine niedrige.

Genaktivierung durch Morfogene

• Hohe Konzentrationen aktivieren konsistent Gene A und B, was zu einer starken Expression führt. Niedrigere Konzentrationen führen dazu, dass nur eines der Gene aktiv bleibt oder beide inaktiv sind.

Asymmetrische und symmetrische Zellteilungen

• Die Kombination aus Rezeptoren und der Fähigkeit zur asymmetrischen oder symmetrischen Teilung ermöglicht es, Stammzellen zu erhalten oder Differenzierungsprozesse einzuleiten.

Typen von Stammzellen

• Es gibt verschiedene Arten von Stammzellen:

• Totipotente Zellen (können alle Zelltypen bilden)

• Pluripotente Zellen (können viele Zelltypen bilden)

• Multipotente Zellen (bilden spezifische Zelltypen innerhalb eines Gewebes).

Abschluss des Seminars