Seminario 17 Patrones de herencia no clasicos 2 - Tomas Falzone

Patrones de Herencia No Clásicos: Parte 2

Introducción a los Patrones de Herencia

• Se recomienda revisar los patrones de herencia no clásicos uno y dos juntos para una mejor comprensión.

• En esta parte se abordarán los mecanismos de imprinting y la expansión de tripletes, además de repasar la herencia mitocondrial.

Objetivos del Estudio

• Comprender los mecanismos moleculares relacionados con la expansión de tripletes y el concepto de umbral en estas expansiones.

• Abordar diagnósticos y características asociadas a enfermedades causadas por amplificaciones anormales de tres nucleótidos.

Expansión de Tripletes

• Las enfermedades por expansión de tripletes son trastornos genéticos que resultan en una repetición excesiva que altera o impide funciones normales.

• Aunque estas mutaciones son dinámicas, su segregación puede seguir patrones clásicos como autosómicas dominantes o recesivas dependiendo del tipo específico de expansión.

Mecanismos Moleculares Propuestos

• Existen al menos dos mecanismos propuestos para la amplificación generacional: deslizamiento durante la replicación del ADN y recombinación homóloga desfasada.

• El deslizamiento puede causar bucles en las hebras, aumentando el número de repeticiones en cada replicación.

Ejemplos Específicos

• La expansión CGG en regiones promotoras está asociada con el síndrome del frágil X, llevando al silenciamiento transcripcional y pérdida funcional del gen.

• En enfermedades como Huntington, las expansiones ocurren en regiones codificantes, resultando en proteínas tóxicas debido a la ganancia de función.

Fenómeno de Anticipación

Anticipación y Expansión de Secuencias en Desórdenes Genéticos

Fenómeno de Anticipación

• La anticipación se refiere a la aparición más temprana de síntomas en generaciones sucesivas, con un incremento en la severidad del fenotipo.

• En cada generación (abuelo, hijo, nieto), hay una reducción en la edad de inicio de los síntomas y un aumento en su severidad, correlacionado con el número de expansiones genéticas.

• Se observa que el número de repeticiones tiende a aumentar significativamente en las generaciones más jóvenes, lo que indica una mutación dinámica.

Diagnóstico Molecular

• Para diagnosticar expansiones genéticas como las observadas en la distrofia miotónica, se extrae ADN genómico y se utiliza una enzima de restricción para cortar el ADN.

• Se requiere una sonda específica que hibrida con la región de interés para identificar diferentes fragmentos según el tamaño relacionado con las expansiones.

• Al correr el ADN cortado en un gel, se pueden observar bandas que indican diferentes tamaños de expansión entre alelos.

Correlación entre Generaciones

• Un individuo puede tener dos alelos del mismo tamaño o uno significativo comparado con otro. Esto permite correlacionar el fenómeno de anticipación con el número creciente de expansiones a través de generaciones.

• El análisis muestra cómo los cambios en la severidad y edad al inicio están relacionados directamente con las expansiones observadas.

Técnicas Avanzadas

• Se pueden utilizar técnicas adicionales como PCR o TPPCR para amplificar secuencias específicas relacionadas con las expansiones genéticas.

Impronta Genómica

• La impronta genómica es un mecanismo epigenético donde un alelo heredado del padre no es igual al heredado de la madre debido a silenciamiento selectivo por metilación del ADN.

Impronta Genética y su Mecanismo

Conceptos Clave sobre la Impronta Genética

• La impronta genética se refiere a la expresión diferencial de alelos, donde un gen puede estar silenciado en el origen paterno y expresado en el materno. Esto es crucial para evitar anomalías fenotípicas.

• El proceso de impronta es normal y permite que solo un alelo se exprese en función de la marca epigenética del alelo parental, diferenciándose así de las leyes de Mendel.

• Aproximadamente el 1% del genoma humano está involucrado en la impronta, con más de 80 genes afectados por este fenómeno.

Mecanismos Moleculares Involucrados

• La metilación del ADN es fundamental para la impronta; esta modificación química ocurre durante la formación de gametas y determina qué genes estarán imprintados.

• Los patrones específicos de metilación marcan los genes imprintados, permitiendo que, al combinarse los gametos, se establezca un mecanismo de silenciamiento basado en su origen parental.

• La metilación puede activar o silenciar genes dependiendo de las regiones adyacentes asociadas a los mecanismos de impronta.

Estructura Cromatínica y Regulación

• Además de la metilación del ADN, cambios en las histonas afectan la estructura cromatínica, modulando así la accesibilidad para factores transcripcionales.

• Algunos genes imprintados son regulados por pequeños ARN no codificantes que pueden influir en las marcas de metilación o en su expresión.

Ejemplos Prácticos

• En un ejemplo específico, si un óvulo no tiene marca de metilación y permite expresar un gen mientras que el espermatozoide sí tiene dicha marca, esto resulta en una expresión monoalélica necesaria para evitar fenotipos anómalos.

• Un individuo masculino puede recibir diferentes marcas parentales; por ejemplo, puede tener el gen A habilitado (materno) y el B silenciado (paterno), lo cual es esencial para su desarrollo adecuado.

Implicaciones en Descendencia

• Al analizar descendencias múltiples entre padres con diferentes patrones imprintados, se observa cómo cada hijo hereda combinaciones únicas que determinan sus características fenotípicas basadas en los alelos activos e inactivos recibidos.

Impronta Genómica y Enfermedades Asociadas

Proceso de Impronta Genómica

• La impronta genómica es crucial para entender cómo el espermatozoide y el óvulo influyen en la expresión diferencial de genes en un nuevo individuo, afectando sus células somáticas.

• Dependiendo del sexo del individuo, los genes pueden ser reprimidos o expresados. En varones, ciertos genes se reprimen mientras que en mujeres se permite su expresión debido a marcas epigenéticas durante el desarrollo de las gametas.

Genes Específicos y Mecanismos de Impronta

• Los genes PL AGL1 y HA1, localizados en el cromosoma 6, tienen una expresión exclusivamente paterna; la copia materna está silenciada por mecanismos de impronta.

• La diabetes mellitus neonatal transitoria tipo uno está asociada a fallas en la expresión de estos genes, resultando en un fenotipo diabético que puede aparecer durante diferentes etapas de la vida.

Desbalance Genético y Enfermedades

• Un desbalance en la expresión monoalélica entre los padres puede llevar a enfermedades como la diabetes mellitus neonatal. Esto ocurre cuando hay anomalías que afectan el silenciamiento adecuado de los genes.

• Se presentan ejemplos como los síndromes de Prader-Willi y Angelman, donde la falta de expresión adecuada de ciertos genes resulta en fenotipos específicos relacionados con estas condiciones.

Regiones Críticas y Expresión Génica

• Existen regiones críticas donde si no se expresa adecuadamente un gen específico (ya sea por origen materno o paterno), se manifiestan fenotipos asociados a enfermedades como Angelman o Prader-Willi.

• La necesidad de expresar ambos alelos (materno y paterno) es fundamental para evitar patologías. Si uno está silenciado o ausente debido a deleciones específicas, puede resultar en enfermedades distintas.

Fenómenos Asociados con Impronta Genómica

• La disomía uniparental implica que ambos cromosomas provienen del mismo progenitor. Esto puede causar problemas si uno o más genes están silenciados debido a esta condición.

Mecanismos de Impronta Genética

Introducción a la impronta genética

• La impronta se describe como un proceso fisiológico esencial para la expresión adecuada de ciertos genes.

• La desregulación de este mecanismo puede llevar a diversas enfermedades, lo que resalta su importancia en la biología y la salud.

Taller sobre mecanismos de impronta

• Se menciona un taller específico donde se explorarán los mecanismos de impronta en mayor profundidad.