Síntesis, metabolismo y acción de los neurotransmisores.Parte II:Glutamato, GABA, Glicina y Péptidos

Introducción a la Síntesis y Metabolismo de Neurotransmisores

Presentación del Tema

• El profesor Pedro Penzini del departamento de fisiología de la Universidad de los Andes introduce el tema sobre la síntesis, metabolismo y acción de neurotransmisores, enfocándose en las vías metabólicas.

Clasificación de Neurotransmisores

• Se mencionan los principales neurotransmisores: glutamato, GABA (ácido gamma-aminobutírico), glicina y neuropéptidos. El glutamato y el GABA son los más abundantes en sinapsis del sistema nervioso.

Estructura Sináptica

• Se recuerda la importancia de situarse en la sinapsis para entender su funcionamiento.

• Las sinapsis se clasifican morfológicamente en tipo 1 (asimétricas con alta densidad pre-sináptica) y tipo 2 (simétricas con menor densidad).

Características de las Sinapsis

• En las sinapsis tipo 1 hay muchas vesículas claras; mientras que en tipo 2, hay menos vesículas y están ubicadas principalmente en el cuerpo del cono axónico.

Proceso Metabólico

• La disertación se centrará en cómo se sintetizan las sustancias dentro de las vesículas, su metabolismo tras ser liberadas a la hendidura pre-sináptica y su interacción con receptores específicos.

Criterios para Clasificar Neurotransmisores

Identificación como Neurotransmisor

• Para clasificar una molécula como neurotransmisor, debe estar presente en vesículas sinápticas y simular la acción de estimulación nerviosa al ser liberada por una célula pre-sináptica.

Síntesis Neuronal

• Los neurotransmisores deben ser sintetizados activamente dentro de la neurona, especialmente los neuropéptidos que se producen en el cuerpo celular.

Tipos Clásicos de Neurotransmisores

Clasificación General

• Los neurotransmisores clásicos incluyen acetilcolina, aminas monoóxidas (como dopamina), entre otros. Estos tienen un peso molecular pequeño y son producidos exclusivamente en la sinapsis.

Diferencias entre Tipos

• A diferencia del tipo 1, el tipo 2 no se produce solo en la sinapsis. Ejemplos incluyen glutamato y glicina.

Características Estructurales

Canales Iónicos Asociados

• Los neurotransmisores actúan sobre diferentes familias de canales iónicos. Por ejemplo, el receptor nicotínico tiene cinco subunidades con segmentos transmembrana que permiten el paso de iones.

Receptores Específicos

• Se describen varios tipos de receptores para neurotransmisores como GABA y glicina que comparten similitudes estructurales con receptores nicotínicos.

Receptores Glutamatérgicos

Subfamilias Funcionales

• Los receptores ionotrópicos del glutamato incluyen AMPA, kainato y NMDA. Cada uno tiene características específicas relacionadas con sus dominios transmembrana.

Bloqueadores Específicos

• Se mencionan compuestos que bloquean estos receptores: por ejemplo, el NMDA es bloqueado por ácido N-metil-D-aspartato (NMDA).

¿Cómo se sintetiza y recicla el glutamato?

Proceso de síntesis del glutamato

• El glutamato es clasificado como tipo 2, ya que el ácido glutámico está presente en muchas partes de la célula y forma parte de diversas proteínas, no siendo exclusivo de la sinapsis.

• A partir del piruvato, un producto del metabolismo de la glucosa, se puede convertir en acetato, un compuesto clave en el ciclo del ácido cítrico.

• El piruvato se transforma en acetil coenzima A mediante la acción del complejo piruvato deshidrogenasa; esta unión con acetato genera citrato, iniciando así el ciclo de Krebs.

• El citrato se descarboxila para formar alfa-cetoglutarato (5 carbonos), que puede ser convertido en glutamato por medio de una enzima específica.

• La enzima glutamato descarboxilasa solo se encuentra en las terminales sinápticas de neuronas gabaérgicas, lo que clasifica al GABA como neurotransmisor tipo 1.

Vías metabólicas para la producción de glutamato

• Existen tres vías principales para producir glutamato:

• Primera: conversión del alfa-cetoglutarato a través de la enzima glutamato deshidrogenasa.

• Segunda: adición del alfa-cetoglutarato con aspartato mediante transaminación.

• Tercera: conversión directa desde la glutamina a través de la enzima glutaminasa.

Empaque y liberación del glutamato

• Una vez producido, el glutamato debe empaquetarse en vesículas utilizando un proceso similar al discutido para otros neurotransmisores.

• Las vesículas contienen una bomba de protones que utiliza ATP para concentrar protones dentro; esto proporciona energía para transportar el glutamato hacia adentro contra su gradiente.

• Este transportador vesicular específico permite que el glutatmoto sea almacenado adecuadamente hasta recibir una señal nerviosa para su liberación.

Recaptura y reciclaje del glutamato

• Tras liberar el neurotransmisor hacia la hendidura sináptica, este difunde y se une a receptores específicos en la membrana postsináptica.

• La recaptura ocurre mediante transportadores específicos ubicados tanto en las terminales sinápticas como en células gliales cercanas a la sinapsis.

• En las células gliales, existe una enzima llamada glutamina sintetasa que convierte nuevamente el glutamato recapturado en glutamina añadiendo un grupo amino.

Mecanismos regulatorios

Función del Glutamato en la Actividad Neuronal

Glicólisis y Producción de Glutamato

• La actividad principal que alimenta a las neuronas proviene fundamentalmente de la glicólisis, un proceso clave para la producción de energía.

• Un aumento en la glicólisis también incrementa los sustratos necesarios para la producción de glutamato, un neurotransmisor esencial.

Sinapsis Glutamatérgicas

• En las sinapsis glutamatérgicas, el glutamato se libera y puede actuar a través de receptores ionotrópicos o metabotrópicos, afectando así la comunicación neuronal.

• El glutamato es convertido en glutamina por una célula glial y luego reciclado nuevamente a glutamato, lo que resalta un ciclo continuo en su utilización.

Tipos de Receptores de Glutamato

Receptores Ionotrópicos

• Existen tres tipos principales: NMDA, AMPA y Kainato. Cada tipo tiene variaciones en sus subunidades que afectan su excitabilidad al ser activados por el glutamato.

• Las diferencias en las subunidades permiten distintos niveles de apertura y conductancia entre los receptores ionotrópicos.

Receptores Metabotrópicos

• Los receptores metabotrópicos se dividen en tres clases: Clase 1 (asociados con IP3), Clase 2 (disminuyen AMP cíclico), y Clase 3 (aumentan AMP cíclico).

• Cada clase está asociada a diferentes proteínas G que modulan diversas funciones celulares.

Canales Iónicos Asociados al Glutamato

Clasificación de Canales

• Los canales relacionados con el glutamato se clasifican como AMPA, NMDA y Kainato. Estos pueden ser bloqueados por diferentes sustancias.

Características del Canal NMDA

• Los canales NMDA requieren glicina como coactivador además del glutamato. Tienen un segmento interno que atrae iones magnesio.

• Son permeables no solo a cationes monovalentes sino también al calcio, actuando como canales dependientes tanto del ligando como del voltaje.

Mecanismo de Activación del Canal NMDA

• Para activar el canal NMDA es necesario cambiar la polaridad de la membrana; esto permite expulsar el tapón de magnesio y abrir el canal para permitir el paso de iones.

Dinámica Iónica Durante la Apertura del Canal

• Al abrirse los canales AMPA, permiten principalmente el paso de sodio y potasio; algunos también permiten calcio pero no todos.

Potencial de Reversión

• El potencial o medida del potencial cuando los voltajes son equidistantes se denomina potencial de reversión. Para estos canales es cercano a 0 mV.

Importancia Funcional

Función del Calcio en los Canales Iónicos

Mecanismo de Acción del Canal NMDA

• La acción despolarizante sobre el canal permite que, al unirse el glutamato y la glicina, se elimine el tapón de magnesio, facilitando la entrada de iones según su potencial de equilibrio.

• El calcio actúa como un segundo mensajero que activa proteínas dentro de la célula, alterando la fosforilación y modificando así el comportamiento celular.

Estructura Molecular de los Receptores de Glutamato

• Los receptores de glutamato tienen cuatro subdominios transmembrana distintos a otros receptores como los de acetilcolina y glicina.

• La subunidad m1 presenta un largo penacho N-terminal que forma una estructura conocida como dominio N-terminal, crucial para la función del receptor.

Interacción del Glutamato con el Canal

• El sitio donde se une el glutamato está formado por conexiones entre las subunidades m1, m3 y m4; esta unión provoca cambios conformacionales en el canal.

• Al cambiar la configuración tras la unión del glutamato, se produce un movimiento entre los dominios m1 y m2 que resulta en la apertura del canal.

Cinética de Activación y Desactivación

• Existen diferencias en la cinética entre los tipos de canales: algunos se activan/desactivan rápidamente (como AMPA), mientras que otros lo hacen más lentamente (como NMDA).

• Se observa que el canal AMPA tiene una amplitud alta en sus corrientes debido a su rápida activación/desactivación comparado con otros canales.

Comportamiento bajo Diferentes Condiciones

• En ausencia de magnesio, el canal actúa como un canal óhmico; sin embargo, con magnesio presente, se comporta como un canal rectificador.

• A niveles bajos de voltaje (menos -50mV), el canal permanece cerrado debido a la atracción electrostática del magnesio hasta alcanzar un potencial suficiente para permitir su apertura.

Conclusiones sobre Glutamato y Plasticidad Sináptica

Función y Mecanismo del Ácido Gamma-Aminobutírico (GABA)

Introducción al GABA

• El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en las sinapsis, actuando sobre canales iónicos que conducen iones negativos y potasio, lo que ayuda a estabilizar la membrana hacia su potencial de equilibrio.

Producción y Transporte del GABA

• La descarboxilasa utiliza como cofactor la piridoxina para convertir el glutamato en GABA.

• El GABA se concentra dentro de vesículas mediante un transportador anti-importador que intercambia hidrógeno por GABA, conocido como "vía" (vesicular aminoácido transporter).

Liberación y Recaptura del GABA

• Al llegar una señal, la vesícula se fusiona con la membrana presináptica y libera GABA en la hendidura sináptica.

• Existen transportadores específicos que eliminan el GABA de la hendidura sináptica, contribuyendo a finalizar su acción.

Estructura Química del GABA

• Se explica la nomenclatura del ácido gamma-aminobutírico: "gamma" por su posición en la cadena carbonada y "butírico" porque tiene cuatro carbonos.

Ciclo Metabólico del GABA

• El ciclo metabólico involucra conversión continua entre glutamato y glutamina, donde el glutamato se transforma nuevamente en GABA para ser almacenado en vesículas.

Receptores de GABA y Variabilidad

Tipos de Receptores de GABA

• Los receptores tipo GABAA son similares a los nicotínicos de acetilcolina, compuestos por cinco subunidades; su unión con el neurotransmisor ocurre entre unidades alfa y beta.

Impacto Farmacológico

• La variabilidad entre subunidades permite diferentes interacciones farmacológicas; medicamentos como benzodiacepinas afectan específicamente ciertos tipos de receptores.

Efectos Terapéuticos Diversos

• Diferentes sustancias activas tienen efectos variados: algunas inducen somnolencia mientras otras disminuyen ansiedad o actúan como inductores del sueño debido a sus interacciones específicas con los canales de GABA.

Integración Sináptica Inhibitoria

Mecanismo Inhibitorio

• Las interneuronas inhibitorias generan un potencial post-sináptico inhibidor en neuronas motoras, llevando a una hiperpolarización temporal tras recibir un pulso eléctrico.

Respuesta Sináptica Compleja

¿Cómo afecta el potencial de equilibrio iónico en las neuronas?

Potencial de Equilibrio Iónico del Cloro

• El potencial de equilibrio iónico del cloro es aproximadamente -70 milivoltios. Este valor es crucial para entender la liberación de neurotransmisores inhibidores en las neuronas motoras.

Cambios en el Voltaje y Corriente

• Si el voltaje de la membrana se encuentra por encima de -70 milivoltios, no habrá una corriente neta a través del canal, manteniendo así el potencial de reposo estable.

Hiperpolarización y Efectos en la Neurona

• Un voltaje menor a -70 milivoltios puede provocar cambios negativos en el voltaje. La apertura de un canal de cloro puede llevar a una corriente despolarizante si la neurona está hiperpolarizada.

Desarrollo Neuronal y Neurotransmisores

• En etapas inmaduras del desarrollo neuronal, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) actúa como un neurotransmisor excitador debido a la expresión específica de transportadores que alteran las concentraciones iónicas.

Crisis Epilépticas y Receptores Alterados

• Niños con sobreexpresión del receptor pueden experimentar crisis epilépticas graves debido a cambios en los receptores que afectan la sinapsis entre neuronas.

¿Cuál es el papel de los neurotransmisores inhibidores?

Función General de los Neurotransmisores Inhibidores

• Los neurotransmisores inhibidores dependen más del voltaje de reposo y las concentraciones iónicas que por su acción directa sobre los canales.

Glicina como Neurotransmisor Inhibidor

• La glicina, siendo el aminoácido más pequeño, proviene principalmente de la serina mediante una enzima específica. Actúa sobre receptores en la médula espinal y sistema nervioso periférico.

Mecanismo Vesicular y Transporte Glicinérgico

• La glicina se empaqueta en vesículas mediante transporte activo primario utilizando ATP. Se libera al llegar una señal a la célula, interactuando con receptores postsinápticos.

¿Cómo se transporta la glicina?

Tipos de Transportadores Glicinérgicos

• Existen dos tipos principales: Glycine Transporter 1 (GLT1), ubicado en células gliales, y Glycine Transporter 2 (GLT2), presente en terminales presinápticas. Ambos tienen diferentes acoplamientos iónicos para su funcionamiento.

Importancia Metabólica y Captura Glicinérgica

• La glicina es capturada tanto por células gliales como por terminales presinápticas mediante sus respectivos transportadores, lo cual es esencial para mantener niveles adecuados del neurotransmisor.

Interneuronas y Circuitos Neurales

Células Interneuronas Específicas

• Las interneuronas llamadas "células de reina" son fundamentales para circuitos asociados con motoneuronas alfa. Estas células permiten retroalimentación negativa dentro del circuito neural.

Alteraciones Circulatorias

¿Qué es la intoxicación por toxina tetánica?

Mecanismos de acción de la toxina tetánica

• La toxina tetánica interfiere con la liberación de glicina en las motoneuronas alfa, lo que provoca una hiperactividad muscular y una postura característica conocida como "de tanta".

• Esta condición se manifiesta a través de una risa sardónica, resultado de la hipercontracción muscular.

Neuropéptidos vs. Neurotransmisores

• Los neuropéptidos se liberan en diferentes sitios que no son las zonas activas de los botones sinápticos, a diferencia de los neurotransmisores convencionales.

• La síntesis de neuropéptidos comienza con proteínas precursoras producidas por ribosomas, involucrando un proceso complejo dentro del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.

Proceso de formación y liberación

• Los neuropéptidos se forman como pre-propéptidos en el retículo endoplásmico y sufren modificaciones enzimáticas para convertirse en péptidos activos.

• Estos péptidos tienen una concentración menor pero mayor afinidad que los neurotransmisores convencionales, lo que afecta su mecanismo de acción.

Mecanismos específicos de acción

• La liberación de neuropéptidos requiere un aumento significativo en la concentración de calcio dentro de la célula, lo cual es diferente al mecanismo utilizado por neurotransmisores más pequeños.

• El ciclo celular implica que los neuropéptidos son eliminados mediante mecanismos como el down regulation, afectando su duración y efectividad.

Ejemplos y efectos fisiológicos

• Un solo precursor puede dar lugar a múltiples neuropéptidos; por ejemplo, la propiomelanocortina puede generar varias hormonas relacionadas con funciones específicas del cuerpo.

Neurotransmisores y su Función en el Sistema Nervioso

Glutamato: El Principal Neurotransmisor Excitador

• El glutamato es identificado como el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso, con receptores que se dividen en dos categorías: ionotrópicos y metabotrópicos.

• Los receptores ionotrópicos del glutamato son cruciales para la transmisión rápida de señales neuronales.

GABA: El Principal Neurotransmisor Inhibidor

• El GABA (ácido gamma-aminobutírico) actúa como el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central, con múltiples tipos de receptores tanto ionotrópicos como metabotrópicos.

• Los receptores metabotrópicos de GABA están asociados al aumento de la conductancia del potasio, lo que contribuye a la inhibición neuronal.

Estructura y Función de los Receptores

• La configuración del receptor GABA puede incluir una subunidad específica llamada "row", además de otras unidades alfabéticas.

• Un tipo particular de canal asociado al GABA se encuentra únicamente en la retina, destacando la especialización funcional dentro del sistema nervioso.

Neuropéptidos y su Relación con los Neurotransmisores

• Los neuropéptidos son co-liberados junto con neurotransmisores de vesículas claras; a diferencia de estos últimos, son producidos en el cuerpo celular.

• La liberación de neuropéptidos ocurre en sitios distintos a las zonas activas, lo que resalta su papel complejo en la comunicación neuronal.

Conclusiones Finales