Fisiología Hepática - FARMACIA UNR

¿Cómo funciona el hígado y su papel en la detoxificación?

Anatomía y circulación del hígado

• El hígado tiene una circulación sanguínea doble: recibe sangre arterial a través de la arteria hepática y sangre venosa por la vena porta, que proviene del tracto digestivo.

• Ambas circulaciones se capilarizan en los sinusoides hepáticos, desembocando en las venas centrales y finalmente en la vena hepática hacia la vena cava inferior.

• Los nutrientes y xenobióticos absorbidos en el tracto digestivo pasan primero por el hígado antes de entrar a la circulación sistémica, lo que lo convierte en un órgano de "primer paso".

Funciones metabólicas del hígado

• El hígado actúa como almacén de hierro, cobre, glucosa (en forma de glucógeno) y vitaminas liposolubles; participa activamente en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas.

• Sintetiza casi todas las proteínas plasmáticas (excepto inmunoglobulinas), colesterol y sales biliares; también juega un rol crucial en la detoxificación de sustancias tóxicas.

Detoxificación de fármacos

• La detoxificación ocurre principalmente en dos fases: fase 1 (oxidación) catalizada por enzimas del citocromo P450 que introducen oxígeno para hacer metabolitos más polares.

• En fase 2, se realizan reacciones de conjugación para transformar metabolitos activos o compuestos originales en formas más hidrosolubles para facilitar su excreción biliar.

Morfología del hígado

• Se describe una sección del lóbulo hepático donde se encuentran ramas de la arteria hepática y vena porta que alimentan los sinusoides hepáticos.

• Los hepatocitos forman canales biliares primarios; estos se agrupan para formar conductos biliares mayores que terminan en espacios porta.

Especialización funcional de los hepatocitos

• Los hepatocitos tienen diferentes capacidades metabólicas según su ubicación: zona 1 cerca del espacio portal es más oxigenada y recibe más nutrientes.

Funciones Hepáticas y Secreción Biliar

Actividades de los Hepatocitos

• Los hepatocitos realizan tareas esenciales como la beta oxidación de ácidos grasos, síntesis de colesterol, urea y formación de bilis, especialmente aquellas que dependen de sales biliares provenientes del intestino a través de la vena porta.

• Los hepatocitos en la zona 3 están especializados en procesos como colitis, glucogenosis y detoxificación, además de participar en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol.

Proceso de Secreción Biliar

• La secreción biliar inicia con la formación de bilis pelicular por los hepatocitos, donde se secretan compuestos activos hacia el canalículo biliar mediante un proceso activo.

• Las sales biliares son fundamentales para el flujo biliar; su síntesis es catalizada por la enzima colesterol 7 alfa hidroxilasa, siendo esta etapa limitante en el proceso.

Transporte y Composición del Flujo Biliar

• Las sales biliares son transportadas al canalículo biliar por bombas exportadoras; los hepatocitos también captan compuestos orgánicos mediante sistemas específicos que involucran sodio.

• El glutatión es otro componente importante del flujo biliar independiente de las sales biliares, transportado por proteínas específicas que permiten su paso al canalículo.

Mecanismos Protectores y Concentración

• Existen proteínas transportadoras que protegen a los hepatocitos del daño causado por las sales biliares concentradas; estas incluyen transportadores multi-específicos que manejan fosfolípidos y colesterol.

• La interacción entre colesterol y fosfolípidos forma micelas con las sales biliares, reduciendo así su concentración libre y evitando daños celulares.

Modificaciones en el Conducto Biliar

• La modificación inicial de la bilis ocurre cuando atraviesa conductos interhepáticos revestidos por células epiteliales (colangiocitos), que pueden secretar o absorber dependiendo del estado fisiológico.

• En períodos postprandiales, la hormona secretina induce cambios en los colangiocitos para aumentar el flujo biliar mediante inserción de transportadores específicos en sus membranas.

Respuesta a Estímulos Fisiológicos

• La secretina provoca un aumento en el movimiento osmótico dentro del sistema biliar al facilitar el intercambio iónico entre cloruro y bicarbonato a través de intercambiadores específicos presentes en las membranas celulares.

Transporte y Función de las Sales Biliares

Mecanismos de Transporte en la Membrana Apical

• La membrana apical permite el transporte de sodio y aminoácidos hacia la célula mediante un transportador no caracterizado, así como la entrada de sales biliares a través de un sistema de cotransporte con sodio similar al del hígado.

• Los compuestos y agua pasan a circulación desde los hepatocitos, siendo volcados en los cálculos biliares antes de su tránsito por los conductos biliares hasta llegar al conducto hepático común.

Almacenamiento y Concentración en la Vesícula Biliar

• En la vesícula biliar, se produce reabsorción de agua y electrolitos durante el almacenamiento, lo que concentra las sales biliares. Ante estímulos como acetilcolina, se provoca contracción y vaciamiento hacia el duodeno.

• El epitelio vesicular es impermeable a las sales biliares y reabsorbe líquido isotónico formado por cloro, sodio y agua mediante un sistema de contratransporte que intercambia protones por sodio.

Formación y Metabolismo de Ácidos Biliares

• Los hepatocitos sintetizan sales biliares a partir del colesterol mediante reacciones enzimáticas iniciadas por la 7 alfa-hidroxilasa, formando ácidos biliares primarios como el ácido cólico.

• Estos ácidos pueden ser metabolizados por bacterias intestinales en ácidos secundarios que son reabsorbidos nuevamente por los hepatocitos para formar parte del pool enterohepático.

Conjugación y Propiedades Terapéuticas

• Los ácidos biliares primarios son conjugados en el hígado con glicina o taurina, lo que disminuye su pK. El ácido ursodeoxicólico es un ácido biliar sintético utilizado farmacológicamente debido a sus propiedades terapéuticas.

• Este ácido es efectivo para tratar litiasis biliar y patologías hepáticas como colangitis biliar primaria.

Recirculación Enterohepática

• Las sales biliares son sintetizadas en el hígado, almacenadas en la vesícula biliar donde se concentran antes del vaciamiento al duodeno para cumplir funciones digestivas esenciales.

Flujo Biliar y Su Relación con Sales Biliares

Efecto de la Velocidad de Excreción de Sales Biliares

• La relación entre la velocidad de excreción de sales biliares y el flujo biliar total es directa, mostrando una pendiente creciente. A medida que aumenta la excreción, también lo hace el flujo biliar total.

• Al extrapolar a una velocidad de excreción igual a 0, se obtiene un valor de flujo biliar que es independiente de las sales biliares. Esto establece un punto base para el análisis del flujo biliar.

Ecuación del Flujo Biliar Total

• El flujo biliar total se puede expresar como la eficiencia osmótica de las sales biliares multiplicada por su velocidad de excreción, más un término constante que representa el flujo biliar independiente.

• La pendiente en esta ecuación refleja la capacidad de las sales biliares para arrastrar agua, lo cual es crucial para entender su función en el sistema digestivo.

Análisis del Flujo Biliar Canicular

• Para diferenciar entre fracciones del flujo biliar originadas en hepatocitos y aquellas en conductos biliares, se utiliza un carbohidrato inerte como marcador. Este compuesto permite seguir los movimientos del agua sin alteraciones significativas.

• Al construir una gráfica similar con datos sobre el flujo canicular hepático, se puede determinar el flujo biliar independiente al extrapolar a cero la velocidad de excreción. Esto ayuda a identificar flujos específicos dentro del sistema biliopancreático.

Estimaciones y Flujos Dependientes

• La diferencia entre los flujos biliarios independientes (total y canalicular) proporciona información sobre el flujo titular positivo, indicando actividad estimulada posiblemente por secretina. Esto resalta cómo diferentes factores hormonales pueden influir en la producción biliar.

• Se concluye que cualquier variación en la velocidad de creación de sales biliares afecta directamente al flujo dependiente; este último siempre será canalicular debido a la ausencia de secreciones en los conductos biliares mismos.

Síntesis y Metabolismo de Bilirrubina

Producción y Toxicidad Potencial

• La bilirrubina se sintetiza principalmente (85%) a partir de hemoglobina descompuesta en eritrocitos senescentes, destacando su origen celular y potencial toxicidad si no se metaboliza adecuadamente.

• Las etapas iniciales incluyen reacciones catalizadas por enzimas específicas que convierten hemoglobina en biliverdina y luego en bilirrubina; esto subraya procesos bioquímicos críticos dentro del hígado.

Transporte Hepático

• Una vez formada, la bilirrubina lipofílica se une a albúmina para ser transportada hacia el hígado donde puede ser captada por células hepáticas mediante transportadores específicos ATP-dependientes.

• En hepatocitos, interacciona con UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase), conjugándose con ácido glucurónico para formar compuestos más solubles que facilitan su eliminación del organismo mediante transporte activo hacia otros compartimentos celulares o hacia circulación sanguínea nuevamente.

Excreción Final

Manejo Hepático de la Bilirrubina y Colorantes Orgánicos

Proceso de Metabolismo de la Bilirrubina

• La bilirrubina se forma a partir del metabolismo de los mono-lucros, siendo convertida en bilirrubina libre por acción bacteriana en el intestino grueso.

• Aproximadamente un 25% de la bilirrubina puede ser reabsorbido por el intestino y regresar al hígado a través de circulación intrahepática.

• La mayor parte de la bilirrubina se excreta a través de las heces, lo que le da su color marrón característico.

Evaluación del Manejo Hepático con Colorantes

• Se utiliza el colorante colérico BSF para evaluar sistemas hepáticos debido a su alta afinidad por captación y excreción.

• El BSF es inocuo y medible espectrofotométricamente; se administra parenteralmente para estudiar su conjugación en el hígado.

Curvas de Decaimiento Plasmático

• Tras administrar BSF, se observa una curva de decaimiento plasmático que sigue una cinética exponencial, mostrando dos fases distintas: rápida (pendiente alfa) y lenta (pendiente beta).

• La fase rápida está relacionada con la captación mediada por ATP en hepatocitos, mientras que la fase lenta depende del proceso de conjugación.

Parámetros para Estimaciones Hepáticas

• Las pendientes alfa y beta son útiles para estimar procesos hepáticos como captación y excreción.

• Otro colorante utilizado es el bromo-sulfonaftaleno, que no necesita ser conjugado pero comparte sistemas de transporte similares con otros compuestos detoxificadores.

Detección de Problemas Hepáticos