Conceptos en Farmacodinamia II

Complejidades de la Farmacodinamia

Introducción a la farmacodinamia

• La clasificación clásica de las drogas como agonistas y antagonistas es considerada simplista, ya que el conocimiento sobre señalización ha evolucionado.

• Los receptores no se acoplan a una única vía de señalización intracelular, sino que pueden interactuar con múltiples vías.

Actividad constitutiva y moduladores alostéricos

• Se ha descrito actividad constitutiva basal en los receptores, lo cual puede influir en el comportamiento de sustancias como agonistas inversos o antagonistas.

• Existen moduladores alostéricos que pueden afectar la respuesta del agonista sin inducir una respuesta por sí mismos.

Oligomerización de receptores

• La oligomerización permite la unión de dos proteínas receptoras, generando diferentes señales comparadas con un monómero.

• Homodímeros y heterodímeros pueden tener distinta afinidad y eficacia en comparación con sus formas monoméricas.

Ejemplos prácticos

• En los receptores dopaminérgicos, la unión del ligando a un dímero genera una activación diferente en comparación con un monómero.

• La heterodimerización en receptores opioides muestra cómo diferentes combinaciones afectan el tráfico de señal.

Implicaciones Clínicas

Uso clínico de fármacos

• Eluxadoline es un ejemplo de un ligando mixto utilizado para tratar el síndrome del intestino irritable, actuando sobre heterodímeros entre receptores opioides mu y delta.

Antagonismo farmacológico

• Los antagonistas competitivos reversibles compiten por el sitio de fijación con agonistas, desplazando su curva dosis-respuesta proporcionalmente a su concentración.

Tipos de Antagonistas

Antagonistas irreversibles

• Los antagonistas competitivos irreversibles se unen permanentemente al receptor, impidiendo cualquier acción del agonista durante todo el experimento.

Receptores de reserva

• Con agonistas totales, aún puede haber efecto máximo si hay suficientes receptores disponibles; esto cambia con agonistas parciales que requieren todos los receptores para su máxima efectividad.

Parámetros Farmacodinámicos

Cálculo del PA2

• El PA2 indica la afinidad y potencia del antagonista competitivo; se calcula evaluando su capacidad para desplazar la curva dosis-respuesta del agonista.

Evaluación experimental

• Para calcular el PA2 se realizan curvas dosis-respuesta control y en presencia de distintas concentraciones del antagonista para observar desplazamientos.

Gráficos y Análisis

Representación gráfica

• Se utiliza un gráfico logarítmico para estimar el PA2 donde la pendiente debe ser igual a uno; esto indica competencia efectiva entre el antagonista y el agonista.

Limitaciones del PA2

• El PA2 solo es aplicable a antagonistas competitivos; no existe para irreversibles debido a que estos alteran permanentemente la respuesta máxima posible.

Respuestas Cuantales vs Graduales

Diferencias clave

• Las respuestas cuantales son "todo o nada", mientras que las respuestas graduales permiten definir umbrales específicos; esta distinción es crucial para evaluar seguridad farmacológica.

Variabilidad en la Respuesta a Dosis de Fármacos

Proporción de Población y Respuestas a Dosis

• Se observa que hay una proporción baja de pacientes que responden a dosis estándar, mientras que otros requieren dosis más altas para mostrar respuesta.

• La variabilidad en la respuesta puede deberse a factores biológicos o farmacocinéticos, afectando cómo se absorben y metabolizan los fármacos.

• La variabilidad también puede ser farmacodinámica, donde diferentes pacientes tienen sensibilidades distintas al mismo nivel de concentración del fármaco.

Distribución de Frecuencia y Curvas Dosis-Respuesta

• La curva de distribución de frecuencia indica cuán variable es un fármaco; una curva ancha sugiere mayor variabilidad en la población.

• Se pueden transformar las curvas dosis-respuesta en acumulativas para calcular la dosis eficaz 50, que representa el nivel donde responde el 50% de la población.

Índices Terapéuticos y Seguridad del Fármaco

• La distancia entre las curvas para efectos terapéuticos y tóxicos indica la seguridad del fármaco; cuanto más separadas estén, más seguro es el medicamento.

• El índice terapéutico se define como la relación entre la dosis letal 50 y la dosis eficaz 50, siendo idealmente mayor a 10 para indicar seguridad.

Comparación entre Índices Terapéuticos

• El índice de seguridad es considerado más útil porque muestra probabilidad de casos letales en un porcentaje alto (99%) respecto a aquellos que responden al tratamiento.

• Este índice no depende tanto de diferencias en pendientes entre las curvas terapéuticas y mortales, lo cual lo hace menos susceptible a errores.

Ventana Terapéutica vs. Índice Terapéutico

• En práctica clínica se prefiere usar el rango o ventana terapéutica, que establece concentraciones mínimas efectivas y tóxicas sin depender exclusivamente del índice terapéutico.

• Este rango ayuda a individualizar tratamientos basados en respuestas poblacionales pero no excluye variaciones individuales significativas.

Cambios en Sensibilidad durante Tratamientos Crónicos

• Durante tratamientos prolongados pueden surgir cambios en sensibilidad receptores debido a desensibilización homóloga o heteróloga.

• La desensibilización homóloga afecta solo al receptor activado mientras que la heteróloga impacta múltiples receptores generando pérdida generalizada de respuesta.

Tolerancia y Efectos Adversos

• La tolerancia implica necesidad de aumentar dosis para mantener eficacia; esto puede ser problemático si no ocurre tolerancia al efecto tóxico.

• Ejemplos incluyen opioides como morfina donde se desarrolla tolerancia al efecto analgésico pero no necesariamente al efecto adverso como constipación.

Hipersensibilización por Antagonistas

• Los antagonistas pueden causar hipersensibilización receptora cuando bloquean estímulos endógenos, llevando potencialmente a un efecto rebote si se interrumpe abruptamente el tratamiento.

Mecanismos de Acción Indirecta y Taquifilaxia

Ejemplo de la Tiramina

• La tiramina actúa como un mediador que desplaza la noradrenalina en las vesículas neuronales, generando inicialmente una respuesta agonista.

• Con dosis sucesivas de tiramina, se agota la noradrenalina en las vesículas, lo que lleva a una pérdida de respuesta farmacológica.

• Aumentar la dosis de tiramina no recupera la respuesta debido al desplazamiento continuo de la noradrenalina por tiramina.

Ejemplo de los Nitratos

• Los nitratos son vasodilatadores utilizados principalmente en el tratamiento de angina de pecho; su mecanismo exacto relacionado con taquifilaxia es aún debatido.

• Se cree que los nitratos generan un mediador que estimula la GMP cíclica, pero este mediador se consume con el uso crónico del fármaco.

Recuperación de Respuesta

• Aunque se podría pensar que administrando dadores de grupos sulfuro como acetilcisteína se recuperaría la respuesta, esto no ocurre debido a la complejidad del mecanismo.

• La única forma efectiva para recuperar la respuesta es tener períodos libres de nitratos durante el día, permitiendo regenerar los mecanismos involucrados.

Consideraciones Finales

• Es importante considerar estos mecanismos para entender cómo varía la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo.