Seminario 10 PARTE B Introducción a la Genética Medica - María Paz Bidondo

Introducción a la Genética Médica

Conceptos Básicos de Genotipo y Fenotipo

• María Pazvidondo introduce el seminario, recordando que en la parte A se definieron los conceptos de genotipo, alelos y su comparación con secuencias de referencia.

• Se discuten las definiciones de homocigosis, heterocigosis y otros términos relacionados, así como la relación entre genotipo y fenotipo en contextos clínicos.

• Se plantea la importancia de entender los mecanismos moleculares detrás de las variantes genéticas y su interacción con factores ambientales para generar fenotipos específicos.

Aplicaciones Clínicas de la Genética

• La genética médica se aplica a diversas áreas del proceso salud-enfermedad, integrando información genómica en medicina.

• Los genetistas médicos son médicos generales que realizan una residencia especializada en genética médica, lo que les permite aplicar sus conocimientos en pacientes y poblaciones.

Evaluación y Diagnóstico

• En el Centro Nacional de Genética Médica (Senagem), se forman especialistas durante cuatro años; se enfatiza el papel del genetista clínico en evaluar riesgos mediante asesoramiento genético.

• Se mencionan pruebas prenatales para detectar malformaciones o condiciones genéticas a través de ecografías u otras técnicas diagnósticas.

Tratamientos Basados en Genética

• El diagnóstico incluye enfermedades monogénicas y poligénicas; las variantes genéticas pueden influir en decisiones terapéuticas y pronósticos.

• La farmacogenómica busca personalizar tratamientos según las variantes génicas para minimizar efectos adversos y maximizar efectividad.

Proceso Clínico del Médico Genetista

• Las consultas pueden ser preconcepcionales, prenatales o durante diferentes etapas de vida; el médico genetista realiza anamnesis detallada para construir un árbol genealógico.

Análisis de Fenotipos y Asesoramiento Genético

Proceso de Identificación de Fenotipos

• Se realiza una búsqueda bibliográfica y en bases de datos para identificar fenotipos similares a los de los pacientes, confirmando o rechazando hipótesis iniciales.

• Si se confirma un diagnóstico específico, se procede al asesoramiento genético, que incluye pautas de seguimiento y riesgos de recurrencia.

Importancia del Árbol Genealógico

• La confección de árboles genealógicos es crucial para detectar factores de riesgo y orientar diagnósticos.

• Preguntar sobre antecedentes familiares permite detectar personas afectadas oportunamente, facilitando el acceso a estudios genéticos.

Condiciones y Factores de Riesgo

• La edad materna avanzada (mayor a 35 años) aumenta la probabilidad de trisomías, aunque no garantiza su ocurrencia.

• La edad paterna también puede influir en mutaciones patogénicas debido a ciclos proliferativos durante la espermatogénesis.

Consanguinidad y Pérdidas Gestacionales

• Las relaciones consanguíneas son un factor de riesgo para ciertas entidades genéticas clasificadas como autosómicas recesivas o multifactoriales.

• Historial familiar de pérdidas gestacionales recurrentes puede indicar traslocaciones balanceadas que afectan la gestación.

Nomenclatura Estandarizada en Árboles Genealógicos

• Existe una nomenclatura estandarizada internacionalmente para árboles genealógicos, sistematizada por el grupo Benet desde los años 90.

• Esta práctica debe ser conocida por todos los profesionales de salud, no solo genetistas, asegurando uniformidad en la representación gráfica.

Representación Gráfica en Árboles Genealógicos

• En la representación gráfica, se utilizan cuadrados para hombres y círculos para mujeres; rombos indican género no especificado.

Representación Gráfica de Condiciones en Árboles Genealógicos

Símbolos y Significados

• Se introducen símbolos gráficos para representar diferentes condiciones en un árbol genealógico, como rayas horizontales, verticales y diagonales que indican diversas características.

• Al incluir números dentro de las figuras, se representa la cantidad de personas de un género específico; por ejemplo, cinco varones se pueden abreviar con un cuadrado y el número 5 dentro.

Consultante vs. Probando

• La figura del consultante se señala con una flecha; es la persona que busca ayuda, mientras que el "probando" puede ser la misma persona o alguien diferente afectado por la condición.

• Si el consultante también es el afectado, se convierte en el probando para los estudios genéticos; esto es crucial para identificar variantes patogénicas.

Pérdidas Fetales y Abortos

• Las pérdidas fetales se representan con figuras tachadas indicando semanas de gestación; por ejemplo, SB (ste bird) indica feto muerto.

• Los abortos espontáneos y electivos tienen simbologías distintas: triangulitos blancos para abortos no afectados y triangulitos tachados para terminaciones electivas.

Representación del Embarazo

• Para representar embarazos, se utilizan figuras específicas con letras que indican si son probandos o simplemente gestaciones; la letra P denota embarazo.

• Es importante diferenciar entre la figura del probando (persona afectada) y la representación del embarazo (gestación).

Calidad de Datos en Árbol Genealógico

• Un árbol genealógico debe contener información mínima de tres generaciones para ser informativo: abuelos, padres e hijos.

• La calidad de los datos es esencial; ejemplos documentados como ecocardiogramas verifican información sobre condiciones cardíacas relevantes al análisis genético.

Importancia del Portador

Análisis de Árboles Genealógicos y Variantes Genéticas

Interpretación de Portadores en Árboles Genealógicos

• Se discute cómo identificar a un portador obligado en un árbol genealógico, marcando con un punto central si no está afectado por la variante analizada.

• La representación gráfica varía: fuera de la figura simboliza al probando, mientras que dentro indica embarazo. Los portadores se marcan sin "P", solo con un punto.

Evaluación de Datos y Resultados

• Se presenta el caso de una persona femenina afectada, confirmada mediante estudios confiables que revelan una variante genética positiva.

• Se menciona una deleción específica (fenildanamina 508) y otra variante incierta necesaria para expresar la patología, como fibrosis quística.

Análisis del Genotipo Familiar

• El progenitor masculino es portador de una variante conocida (wild type), mientras que la madre tiene una variante incierta. Esto implica que se necesita dos variantes para que la hija esté afectada.

• Se describe un feto masculino afectado por trisomía 18, evidenciado por ecografías y estudios de cariotipo positivos.

Estructura del Árbol Genealógico

• Se identifican tres generaciones en el árbol genealógico, organizadas desde las más antiguas hasta las más recientes. Ana es señalada como probando con 15 años.

• Ana tiene hermanos y se describen las relaciones familiares, incluyendo tíos maternos y paternos.

Información Adicional sobre los Progenitores

• Jorge, abuelo paterno de Ana, falleció a los 77 años debido a infarto agudo de miocardio.

• Ana presenta síndrome clínico confirmado mediante cariotipo positivo para trisomía 21; su madre Beatriz tuvo a Ana a los 40 años, lo cual es considerado un factor de riesgo.

Símbolos en el Árbol Genealógico

• Se explica el uso del símbolo "P" para indicar embarazo; se utiliza un rombo para representar indeterminación del sexo del feto.

Simbología en la Genealogía y Reproducción Asistida

Representación de la Consanguinidad y Gemelación

• La consanguinidad se representa con una doble línea entre progenitores que son primos hermanos.

• La gemelación monopozigótica se simboliza indicando que ambos gemelos provienen de la misma célula huevo, compartiendo información genética.

• En el caso de gemelos disigóticos, se indica que provienen de dos células huevo diferentes, lo que resulta en variabilidad genética similar a otros hermanos.

Fertilización y Donantes de Gametas

• Se discute cómo representar gráficamente un embarazo donde uno de los gametos es donado; se utiliza "D" para indicar el donante de espermatozoides.

• Es importante diferenciar entre infertilidad definida y decisiones personales sobre no tener hijos, utilizando simbologías distintas para cada caso.

Razones Detrás de la Infertilidad

• Las razones para no tener hijos pueden incluir problemas médicos como aspermia o condiciones del endometrio como la endometriosis.

• Se menciona cómo las simbologías estandarizadas ayudan a representar casos complejos en árboles genealógicos relacionados con enfermedades genéticas, como en el caso de esclerosis lateral amiotrófica.

Confidencialidad y Género en Publicaciones Científicas

• En estudios familiares, se utilizan rombos para preservar la identidad al no revelar géneros específicos, manteniendo así la confidencialidad.

• Se explica cómo las variantes genéticas se representan mediante letras (W para alelo variante) mientras se protege la privacidad familiar.

Simbología del Sexo y Género

• El sexo asignado al nacimiento puede coincidir o no con la identidad de género; esto requiere una representación gráfica cuidadosa en estudios clínicos.

• Un cuadro estandarizado muestra cómo clasificar el sexo al nacer basado en genitales externos y cómo esto puede diferir del género autopercibido por el individuo.

Ejemplos Gráficos

• Se presentan ejemplos gráficos donde personas asignadas masculinas al nacer pueden identificarse como femeninas o no binarias, utilizando símbolos geométricos distintos (cuadrados, círculos y rombos).

Identificación de Género y Asignación al Nacimiento

Conceptos de Identidad de Género

• Se discute la asignación de género al nacer, donde una persona fue asignada como femenina pero se identifica como masculina. Esto resalta la diferencia entre el sexo biológico y la identidad de género.

• Se menciona que otra persona fue asignada femenina al nacer pero se identifica como no binaria, lo que implica un espectro más amplio en la autopercepción del género.

Representación Gráfica de Identidades

• La representación gráfica utiliza diferentes formas (cuadrado, círculo, rombo) para indicar la identidad de género y su asignación al nacer. Esto ayuda a visualizar las complejidades en las identidades de género.

• Un ejemplo específico es el caso de un varón trans que tiene pareja y opta por subrogación para tener hijos, mostrando cómo las identidades trans pueden interactuar con los métodos reproductivos modernos.

Patrones Genéticos en Genealogía

Distribución de Afectaciones Genéticas

• Se analiza cómo se distribuyen los signos clínicos a través de generaciones en un árbol genealógico. En este caso, hay afectados en todas las generaciones dentro de una misma rama familiar.

• Este patrón vertical indica una posible herencia autosómica dominante, sugiriendo que ciertos rasgos o condiciones pueden ser transmitidos directamente entre padres e hijos varones.

Análisis Comparativo

• Se introduce el concepto del patrón horizontal donde todos los afectados pertenecen a la misma generación. Esto puede asociarse con entidades autosómicas recesivas.

• Un análisis detallado muestra cómo algunos individuos pueden ser portadores sin manifestar síntomas visibles, lo cual complica el entendimiento sobre la herencia genética.

Penetrancia Incompleta y Modificadores Genéticos

Casos Específicos en Genealogía

• Se presenta un caso donde hay penetrancia incompleta; aunque un individuo tiene el genotipo asociado a una condición, no todos los portadores muestran síntomas. Esto sugiere interacciones complejas entre genes modificadores.

Caso de Penetrancia Incompleta y Síndrome de Marfan

Análisis del árbol genealógico

• Se presenta un caso de penetrancia incompleta donde el individuo tiene el genotipo pero no muestra síntomas. Diego, un joven de 15 años, es el probando con insuficiencia mitral.

• Esteban, padre de Diego, también presenta insuficiencia mitral y ha sufrido disección de aorta y dilatación. Además, ha tenido luxación del cristalino.

• Silvia, madre de Diego, no está afectada. Los hermanos de Diego y los padres de Silvia tampoco presentan síntomas.

Historia familiar

• Esteban tiene hermanas gemelas disigóticas que han experimentado insuficiencia mitral y dilatación aórtica; aunque no han llegado a la disección.

• Una hermana gemela está embarazada; se señala la importancia del control prenatal para evitar complicaciones en el producto gestacional.

• Raúl, abuelo fallecido de Diego, tuvo endocarditis relacionada con su insuficiencia mitral y sufrió una serie de complicaciones graves antes de su muerte.

Relación con el síndrome de Marfan

• Se menciona que algunos síntomas pueden estar relacionados con el síndrome de Marfan, que afecta varios órganos como la columna vertebral y las válvulas cardíacas.

• El síndrome se caracteriza por pleiotropía: una misma variante genética puede afectar diferentes órganos (aorta, cristalino).

Expresividad variable

• Se observa expresividad variable dentro de la familia; algunos tienen solo dilatación aórtica mientras otros presentan disección o luxación del cristalino.

• La gravedad varía entre los afectados: desde subluxaciones leves hasta condiciones más severas como la disección aórtica.

Patrón hereditario

• Se discute un patrón vertical en las generaciones afectadas sin predominancia clara por género; hay menos mujeres afectadas en comparación con hombres.

• La genealogía proporciona información valiosa sobre la distribución genética; se sugiere realizar estudios adicionales para evaluar otros miembros familiares afectados.

Árbol Genealógico Adicional

Identificación del albinismo

• En otro árbol genealógico se identifican individuos afectados por albinismo concentrados en la cuarta generación.

• Se analiza un tipo específico de albinismo autosómico recesivo donde los afectados deben tener ambas variantes patogénicas para presentar síntomas claros.

Consanguinidad en relaciones familiares

¿Cómo se determina el portador de una condición genética?

Análisis de la genealogía y portadores

• Se establece que los dos individuos en cuestión son primos hermanos, lo que implica que uno de ellos podría ser el portador de una variante patogénica. Es necesario realizar un genotipo para identificar al portador.

• En la cuarta generación se observa un patrón horizontal en la herencia, donde todos los afectados pertenecen a la misma entidad. No hay predominancia de sexo entre varones y mujeres.

• Un individuo con todos sus hijos afectados es considerado un portador seguro de la variante patogénica, mientras que otro tiene un 50% de probabilidad de serlo.

Importancia del contexto geográfico y social

• Se menciona el libro "Alicunia: retrato de un continente" del genetista argentino Eduardo Castilla, que relata cómo en Aicuña, La Rioja, hay una alta frecuencia de albinos debido a factores socioeconómicos y consanguinidad.

• La historia familiar en Aicuña muestra procesos hereditarios complejos y cómo el aislamiento socioeconómico ha contribuido a una mayor prevalencia de ciertas condiciones genéticas.

¿Por qué son importantes las genealogías?

Representación gráfica y análisis clínico

• Las genealogías permiten representar gráficamente individuos relacionados biológicamente, facilitando la identificación de condiciones o factores de riesgo asociados a enfermedades como el albinismo.

• Ayudan a visualizar patrones específicos de herencia (vertical u horizontal), permitiendo sospechar sobre entidades autosómicas dominantes o recesivas.

Estandarización en la representación genética

• Es crucial utilizar simbologías estandarizadas internacionalmente para evitar confusiones en los árboles genealógicos. Esto permite comparaciones efectivas entre estudios independientemente del país o idioma.

¿Cómo se realiza un examen físico completo?

Proceso sistemático del examen físico

• El examen físico debe ser exhaustivo e incluir mediciones como circunferencia cefálica, talla y peso. También se buscan signos clínicos específicos en diferentes partes del cuerpo.

• La minuciosidad del examen es esencial para identificar signos relevantes que pueden ayudar a diagnosticar condiciones clínicas específicas o buscar variantes genéticas asociadas.

Importancia del uso estandarizado en registros médicos

• Utilizar códigos estandarizados (HP - Human Phenotype Ontology) facilita búsquedas sobre rasgos fenotípicos y ayuda a correlacionar diagnósticos clínicos con variantes genéticas específicas mediante herramientas como Phenomizer.

¿Cómo se relacionan los signos fenotípicos con las enfermedades?

Ejemplos prácticos en diagnóstico

• Se presentan ejemplos concretos donde ciertos signos mínimos tienen códigos HP específicos que permiten buscar entidades relacionadas; por ejemplo, hoyuelos en el labio inferior están codificados como HP:0196.

Búsqueda Genotípica y Correlaciones Fenotípicas

Introducción a la Búsqueda Genotípica

• Se discute un código para realizar búsquedas a nivel del genotipo de variantes específicas, lo que permite establecer correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.

• La importancia de estas correlaciones radica en su aplicación para diagnósticos médicos, especialmente en casos clínicos específicos como el mencionado "pacientito".

Reflexión Final