UC 13. Hematología - Inmunología (Clase 11/8/25)

Metabolismo del Hierro

Introducción al Hierro

• Laura Castro, docente de bioquímica, presenta el tema del metabolismo del hierro, destacando su importancia en el organismo.

• El hierro es un metal de transición presente en el cuerpo humano en cantidades entre 3 y 4 gramos.

Distribución y Funciones del Hierro

• Aproximadamente tres cuartas partes del hierro se encuentran en hemoproteínas, principalmente en la hemoglobina (66%).

• Otras funciones incluyen su papel en enzimas que contienen grupos prostéticos como los centros ferro-sulfurados, esenciales para diversas reacciones biológicas.

Importancia Biológica

• La hemoglobina transporta oxígeno; el hierro también participa en la producción de energía y reacciones neuroquímicas.

• La deficiencia de hierro puede llevar a anemia microcítica hipocrómica, manifestándose clínicamente con glóbulos rojos más pequeños.

Requerimientos y Fuentes de Hierro

• Las dosis recomendadas son 10 mg/día para hombres y 20 mg/día para mujeres.

• El hierro se encuentra tanto en alimentos de origen animal como vegetal; sin embargo, su biodisponibilidad es mayor en fuentes animales.

Absorción y Transporte del Hierro

• La absorción del hierro está favorecida por la vitamina C, que ayuda a reducirlo a su forma absorbible (hierro II).

• Una vez absorbido, el hierro se transporta unido a transferrina y se almacena como ferritina dentro de las células.

Importancia y Toxicidad del Hierro

Reciclaje del Hierro en Glóbulos Rojos

• El hierro se recicla a partir de glóbulos rojos envejecidos, que tienen una vida útil de 120 días. Los macrófagos en el bazo reconocen estos glóbulos y liberan el hierro para su reutilización.

Toxicidad del Hierro

• Aunque el hierro es un nutriente esencial, puede ser tóxico. El hierro III es poco soluble, mientras que el hierro II es más soluble pero rápidamente oxidable, lo que puede tener efectos biológicos adversos.

Especies Reactivas del Oxígeno

• La presencia de especies reactivas como el peróxido de hidrógeno, producido durante la respiración celular, puede llevar a la formación de radicales libres peligrosos cuando interactúa con hierro II.

Daño Oxidativo

• El radical hidroxilo generado por la interacción entre peróxido de hidrógeno e hierro II reacciona con biomoléculas como lípidos y proteínas, causando daño oxidativo y potencialmente mutaciones en el ADN.

Estrés Oxidativo y Muerte Celular

• Cuando hay un exceso de moléculas oxidadas frente a los mecanismos antioxidantes, se produce estrés oxidativo que puede llevar a disfunción celular o muerte celular. Se menciona la ferroptosis como una forma específica mediada por hierro.

Regulación y Absorción del Hierro

Necesidades Diarias de Hierro

• Las necesidades diarias varían según la etapa de vida: lactantes requieren 10 mg, niños 5 mg, mujeres jóvenes 20 mg (debido a menstruación), embarazadas 30 mg y hombres/posmenopáusicas 10 mg.

Absorción Intestinal del Hierro

• La absorción intestinal ocurre principalmente en el duodeno. Se absorbe como hierro II mediante proteínas transportadoras específicas en las membranas celulares.

Almacenamiento del Hierro

• El hierro se almacena dentro de las células principalmente como hierro III en ferritina. Este proceso es crucial para regular los niveles intracelulares de este mineral esencial.

Transporte y Almacenamiento de Hierro en el Cuerpo Humano

Mecanismos de Absorción del Hierro

• En la membrana apical de los enterocitos, se encuentra el transportador DMT1, que permite la absorción de hierro en su forma reducida (hierro II). La mayoría del hierro en la dieta está presente como hierro III.

• La vitamina C favorece la reducción del hierro III a hierro II, facilitando así su absorción. Además, el citocromo b reduce el hierro III al II para que pueda ser transportado por DMT1.

• Dentro de los enterocitos, el hierro II puede unirse a un pool de bajo peso molecular o almacenarse en ferritina. Es crucial mantener baja la concentración de hierro libre para evitar oxidantes fuertes.

• El hierro II es transportado hacia la circulación a través de ferroportina, una proteína ubicada en la membrana basolateral. Una vez fuera del enterocito, se oxida nuevamente a hierro III por acción de hepcidina.

• El hierro III se une a transferrina para su transporte en sangre. Es importante notar que el transporte ocurre como hierro II mientras que el almacenamiento y transporte son como hierro III.

Funciones y Estructura de las Proteínas Transportadoras

• La transferrina es una glucoproteína sintetizada en el hígado que transporta el hierro. Su función es crítica ya que permite distribuir este mineral esencial a diferentes tejidos.

• La ferritina es una proteína clave para almacenar hasta 4500 átomos de hierro. Está compuesta por 24 polipéptidos que forman un complejo con óxido hidróxido de hierro.

• Existen variaciones en las cadenas pesadas y livianas de ferritina según los tejidos: predominan las pesadas en músculo y las livianas en hígado y plasma.

• Aunque mayormente intracelular, la ferritina también se encuentra en plasma; su medición es útil diagnósticamente para evaluar niveles de hierro durante anemia.

• La transferrina tiene una vida media corta (8 días), siendo capaz de unir tanto hierros II como III, pero con mayor afinidad por el último. Esto asegura un transporte eficiente del mineral vital.

Transferrina y su papel en el transporte de hierro

Saturación de la transferrina

• La transferrina debe estar saturada para ceder hierro a los tejidos, lo que significa que tiene ambos sitios de unión ocupados. Normalmente, un tercio de la transferrina total está saturada.

Mecanismo de transferencia del hierro

• La transferrina transfiere hierro a las células mediante endocitosis mediada por receptor, donde el receptor se encuentra en la membrana celular.

• El receptor de transferrina se localiza en fositas recubiertas con clatrina, facilitando la invaginación y formación de una vesícula.

Liberación y transporte del hierro

• Durante la endocitosis, el descenso del pH dentro del endosoma favorece la reducción del hierro (de Fe3+ a Fe2+) y su liberación gracias al transportador DMT1.

• El hierro reducido ingresa a la célula mientras que la vesícula se recicla hacia la membrana plasmática para reutilizar el receptor y la transferrina.

Tipos de receptores de transferrina

• Existen dos tipos: tipo 1 (expresado en todas las células) y tipo 2 (en células especializadas como hígado e intestinos).

Diagnóstico de anemia por déficit de hierro

• En casos de anemia ferropénica, hay disminución en hemoglobina, hematocrito y volumen corpuscular medio; además, se observa baja cideremia y saturación de transferrina.

• Un aumento en los niveles de transferrina es respuesta compensatoria del hígado ante bajos niveles de hierro; también hay disminución en ferritina circulante.

Regulación del Hierro en las Células

Hemocromatosis y macrocitosis

• Un exceso de hierro puede causar hemocromatosis, caracterizada por aumento en saturación y ferritina circulante; esto resulta en glóbulos rojos grandes (macrocitosis).

Sensores moleculares del hierro

• Se descubrieron sensores moleculares llamados IRP (proteínas reguladoras del hierro), que responden a concentraciones bajas o altas de este metal.

Función e importancia biológica

• Las proteínas IRP se unen a secuencias específicas no codificantes del ARN mensajero llamadas IRE para regular el metabolismo del hierro.

Proteínas IRP: IRP1 e IRP2

• IRP1 actúa como aconitasa cuando hay suficiente hierro; su función cambia según los niveles disponibles.

Este resumen proporciona una visión clara sobre cómo funciona el sistema transportador de hierro mediante transferrina así como su regulación dentro del organismo.

Mecanismos de Regulación del Hierro en Células

Transformación de Apoproteínas y Receptores

• La apoproteína se convierte en proteína que transporta hierro, uniendo secuencias específicas en el ARN mensajero.

• En condiciones de baja concentración de hierro, las células aumentan la captación de hierro mediante la síntesis del receptor transferrina.

Regulación a Nivel Translacional

• Cuando hay poco hierro, la IRT1 pierde su centro ferrosulfurado y se transforma en una proteína que responde al hierro, estabilizando el receptor transferrina.

• Este proceso implica una regulación a nivel translacional, donde se aumenta la traducción del receptor transferrina sin afectar la transcripción.

Elementos de Respuesta al Hierro

• El ARN mensajero de ferritina tiene elementos de respuesta al hierro en el extremo 5', lo que impide su traducción cuando hay baja cantidad de hierro.

• La unión de IRP1 a estos elementos bloquea el inicio del complejo traductor, inhibiendo así la producción de ferritina.

Interacción entre Receptores y Ferritina

• Con poca disponibilidad de hierro, IRP1 se une a los elementos reguladores tanto del receptor transferrina como de ferritina.

• Esto resulta en una estabilización del ARN mensajero para el receptor transferrina y una inhibición para ferritina.

Efecto del Exceso y Deficiencia de Hierro

• La ubicación de los elementos reguladores (extremo 3' o 5') determina si se favorece o inhibe la traducción.

• En condiciones normales con exceso de hierro, IRP1 inactiva deja de unirse a los ARN mensajeros, disminuyendo así la vida media del receptor transferrina.

Otros Ejemplos y Mecanismos Relacionados

• Se identificaron otras proteínas con elementos reguladores al hierro como enzimas específicas en médula ósea y mitocondrias.

• Estas proteínas son reguladas por mecanismos similares dependiendo del nivel disponible de hierro dentro celular.

Mecanismos de Degradación y Regulación del Hierro

Vías de Degradación de la IRP2

• La degradación de la proteína IRP2 puede ocurrir a través de vías lisosomales o proteasomales, siendo esta última regulada por los niveles de hierro en las células.

• En condiciones de exceso de hierro, la IRP2 se marca para su degradación, mientras que cuando los niveles disminuyen, se transforma en una forma activa (IRP) que se une a elementos reguladores del hierro.

Funciones y Especificidades de las Proteínas IRP

• Tanto la IRP1 como la IRP2 son esenciales para la vida; un knockout de cualquiera es viable debido a la sobreexpresión compensatoria del otro.

• Cuando hay un aumento en los niveles de hierro, la IRP1 se convierte en aconitasa y deja de unirse a los elementos reguladores.

Investigación sobre el Metabolismo del Hierro

• En las décadas pasadas, se investigó cómo el organismo regula el hierro intracelular y qué proteínas están involucradas en este proceso.

• Se identificaron varias proteínas como potenciales sensores del hierro sistémico, incluyendo HP y hepcidina, tras observar mutaciones asociadas con anemia o hemocromatosis.

Pérdida y Regulación del Hierro

• El hierro se pierde principalmente por descamación celular y sangrados; las mujeres tienen mayor necesidad dietética debido a pérdidas menstruales regulares.

• La regulación principal ocurre a nivel de absorción intestinal mediante proteínas como la hepcidina, que actúa como una hormona reguladora del hierro.

Estructura y Función de la Hepcidina

• La hepcidina es un polipéptido sintetizado por el hígado que regula los niveles sistémicos de hierro; su descubrimiento inicial fue relacionado con funciones bacteriostáticas.

• Experimentos han demostrado que tras inyecciones de hepcidina en ratones, los niveles plasmáticos de hierro cambian significativamente durante horas.

Mecanismo Accionante de la Hepcidina

• La hepcidina actúa sobre ferroportina, marcándola para internalización y degradación dentro del enterocito o macrófago.

• En situaciones normales o con sobrecarga/deficiencia de hierro, hepatocitos ajustan su producción secreta según las necesidades corporales.

¿Cómo se regula la absorción de hierro en el organismo?

Mecanismos de regulación del hierro

• La ferroportina duodenal y la de los macrófagos son reguladas por la cantidad de hierro; una deficiencia de hierro disminuye su expresión, lo que afecta la saturación de transferrina.

• En condiciones de deficiencia, los enterocitos acumulan hierro en forma de ferritina, pero este se pierde a través de la descamación celular.

• El hígado juega un papel central en regular el hierro sistémico al censar la saturación de transferrina y ajustar la producción de hepcidina para controlar su absorción.

• Factores como el crecimiento fetal y hormonal (testosterona y estrógenos) inhiben la síntesis de hepcidina, aumentando así la disponibilidad del hierro.

• La inflamación crónica puede causar anemia microcítica debido a que las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de hepcidina, dificultando así la absorción del hierro suplementario.

Interacción entre infección e ironía

• Pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas presentan anemia microcítica por deficiencia de hierro, ya que las citoquinas impiden que el cuerpo absorba adecuadamente el hierro disponible.

• El organismo limita el acceso al hierro durante infecciones como mecanismo inmunológico para restringir el crecimiento microbiano, dado que muchos microorganismos dependen del hierro libre para proliferar.

Señalización hepática y regulación molecular

• Los hepatocitos tienen receptores específicos para transferina y BMP6, lo cual desencadena cascadas moleculares que influyen en la expresión de hepcidina según los niveles séricos de hierro.

• Tanto hepatocitos como sinusoides hepáticos participan en esta señalización reguladora, ajustando así tanto la síntesis como secreción de hepcidina según sea necesario.

Resumen sobre el metabolismo del hierro

• El equilibrio del nivel intracelular del hierro es crucial; proviene tanto de fuentes dietéticas como del reciclaje celular.

• El transporte del hierro desde los enterocitos hacia el plasma ocurre mediante ferroportina; este proceso está mediado por proteínas oxidantes como ceruloplasmina que convierten Fe²⁺ a Fe³⁺ antes del transporte.

• La transferrina transporta el Fe³⁺ a tejidos donde es absorbido mediante endocitosis mediada por receptores específicos.