Capitulo 2 farmacocinética

Dinámica de la Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación de Fármacos

Introducción a la Farmacocinética

• La farmacocinética se refiere a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos en el cuerpo humano.

• Es crucial entender cómo y cuándo un fármaco alcanza su sitio de acción para controlar su efectividad terapéutica.

Procesos Clave en Farmacocinética

• Los procesos mencionados son fundamentales para determinar el éxito terapéutico y minimizar efectos adversos.

• La transferencia de fármacos a través de membranas celulares es esencial para su absorción y distribución.

Factores que Afectan la Transferencia de Fármacos

• Conocer los mecanismos que permiten a los fármacos atravesar las membranas es vital para comprender su disposición en el organismo.

• Las características del fármaco como tamaño, forma molecular, grado de ionización y solubilidad influyen en su desplazamiento hacia los sitios de acción.

Membranas Celulares y Transporte

• Los fármacos generalmente deben cruzar varias membranas plasmáticas antes de llegar a su destino.

• La membrana plasmática está compuesta por una bicapa lipídica que permite la organización y movilidad necesaria para el transporte celular.

Permeabilidad y Transporte Pasivo

• Las proteínas dentro de la bicapa lipídica actúan como receptores o transportadores esenciales para la señalización celular.

• Las moléculas unidas a proteínas son demasiado grandes para ser transportadas pasivamente; solo los fármacos libres pueden cruzar las membranas eficientemente.

Limitaciones del Transporte Capilar

• El transporte intercelular puede ser limitado por uniones estrechas entre células en ciertos tejidos, como el sistema nervioso central.

• El flujo masivo puede arrastrar pequeñas sustancias hidrosolubles, pero limita el transporte cuando la masa molecular del soluto excede 100 a 200 Daltones.

Mecanismos de Difusión

• Los fármacos pueden atravesar las membranas mediante transporte pasivo o activo; este último involucra componentes específicos.

Equilibrio y Distribución de Fármacos

Estado de Equilibrio en la Membrana

• Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentración del fármaco libre es igual en ambos lados de la membrana, siempre que el fármaco no sea un electrólito.

• Para compuestos iónicos, las concentraciones de equilibrio dependen del gradiente electroquímico y las diferencias en pH a través de la membrana, afectando el estado de ionización.

Ionización y Permeabilidad

• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que pueden estar en forma ionizada o no ionizada en solución.

• Las moléculas no ionizadas suelen ser liposolubles y pueden difundir a través de la membrana celular.

• Las moléculas ionizadas no pueden atravesar la membrana lipídica debido a su carga y solubilidad; su paso depende de la permeabilidad de la membrana.

Influencia del pH

• La distribución transmembrana de un electrólito débil depende del gradiente pH entre ambos lados de la membrana.

• El pH es crucial para determinar si el fármaco está en forma ionizada o no. Se ilustra cómo un ácido débil se comporta con diferentes valores de pH.

Ejemplo Práctico: Ácido Débil

• En el plasma (pH 7.4) y jugo gástrico (pH 1), se observa una diferencia significativa en las formas ionizadas y no ionizadas del fármaco.

• La razón entre las formas no ionizadas e ionizadas se calcula usando una ecuación específica relacionada con el pH y constante de disociación ácida.

Efecto del pH Urinario

• El pH urinario puede variar entre 4.5 a 8, lo que afecta cómo se presentan los ácidos y bases débiles en sus formas ionizadas.

• Modificar el pH urinario puede acelerar la eliminación del fármaco al favorecer su estado ionizado, facilitando así su excreción.

Transporte Activo vs Difusión Pasiva

• El establecimiento del gradiente de concentración para electrólitos débiles es un proceso físico que no requiere transporte activo; solo necesita una membrana con permeabilidad preferencial por una forma específica del electrólito.

• Aunque la difusión pasiva es predominante para eliminar casi todos los fármacos, también pueden intervenir mecanismos mediadores por transportadores activos.

Mecanismos de Transporte y Farmacocinética

Transporte Activo y Digoxina

• La NAMAS, Camás AdPasa, es un mecanismo de transporte activo clave en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con digoxina.

Transporte Activo Secundario

• En el transporte activo secundario, se utiliza energía electroquímica para mover moléculas contra su gradiente de concentración. Ejemplo: la proteína de intercambio NAMAS que ayuda a mantener niveles bajos de sodio en las células.

Difusión Facilitada

• La difusión facilitada permite el transporte sin gasto energético, siguiendo el gradiente electroquímico. Un ejemplo es la entrada de glucosa en músculos mediada por GLUT4.

Selectividad en el Transporte

• Los mecanismos selectivos son cruciales para transportar compuestos endógenos que no podrían ser transportados eficientemente por difusión pasiva.

Transportadores Farmacológicos

• Existen transportadores importantes como la glucoproteína P (MDR1), que median la entrada o salida de fármacos y facilitan el transporte vectorial a través de células polarizadas.

Absorción y Biodisponibilidad

• La absorción implica mover un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimiento central; los médicos priorizan la biodisponibilidad sobre la simple absorción.

• La biodisponibilidad se define como la fracción del fármaco que llega al sitio de acción tras su administración.

Metabolismo Hepático

• Después de la absorción, los fármacos pasan por el hígado donde pueden ser metabolizados o excretados antes de llegar a circulación general.

Efecto del Primer Paso

• Una parte significativa del fármaco puede inactivarse durante su paso por el hígado, lo que reduce su disponibilidad sistémica debido al efecto del primer paso.

Vías de Administración Comparativas

• Es fundamental conocer las ventajas y desventajas entre diferentes vías administrativas para elegir adecuadamente cómo administrar un medicamento terapéutico.

Ventajas y Desventajas de la Inyección Parenteral

Ventajas de la administración parenteral

• La inyección parenteral de ciertos fármacos ofrece ventajas sobre la administración oral, como una disponibilidad más rápida y predecible.

• En casos específicos, como el tratamiento con anticuerpos monoclonales (ej. inflíxima), es indispensable administrar el fármaco por vía parenteral para asegurar su forma activa.

• La rapidez en la disponibilidad del fármaco se traduce en una mayor precisión al administrar dosis eficaces.

• En situaciones de urgencia, cuando el paciente no puede recibir medicamentos por vía oral, la administración parenteral se convierte en una necesidad crítica.

Desventajas de la inyección parenteral

• A pesar de sus beneficios, las inyecciones requieren asepsia adecuada y pueden ser dolorosas; además, algunos pacientes tienen dificultades para auto-administrarse los medicamentos.

Factores que Afectan la Absorción de Fármacos

Mecanismos de absorción

• La absorción depende del estado físico del fármaco (solución, suspensión o sólido), así como su hidrosolubilidad y concentración en el sitio de absorción.

• Para medicamentos sólidos, la rapidez de disolución es crucial; una baja solubilidad puede limitar su absorción efectiva.

Influencia del pH y superficie intestinal

• La mayoría de los fármacos se absorben a través de mecanismos pasivos; hay mayor absorción cuando están en forma no ionizada y lipofílica.

• Los ácidos débiles se absorben mejor en un ambiente ácido (estómago), mientras que las bases débiles lo hacen mejor en un ambiente más alcalino (duodeno).

• Aunque el estómago tiene un área superficial pequeña debido a su revestimiento mucoso grueso, el intestino delgado tiene vellosidades que aumentan significativamente su capacidad absorbente.

Factores que Influyen en el Vaciamiento Gástrico

Control del vaciamiento gástrico

• El vaciamiento gástrico está regulado por mecanismos neuronales y receptores presentes en la musculatura gástrica e intestino proximal.

• Factores como contenido calórico, volumen y temperatura afectan la tasa de vaciamiento gástrico e influyen directamente en la absorción del fármaco ingerido.

Diferencias entre géneros

• En mujeres premenopáusicas o aquellas bajo tratamiento hormonal con estrógenos, el vaciamiento gástrico tiende a ser más lento comparado con hombres.

Cubiertas Entericas y Liberación Controlada

Uso de cubiertas entericas

• Los fármacos sensibles a secreciones gástricas o irritantes son administrados con cubiertas entericas que evitan su disolución prematura en ambientes ácidos.

• Estas cubiertas son útiles para medicamentos como ácido acetilsalicílico o mesalamina, donde se busca evitar irritación gástrica o dirigir acción al ileón y colon respectivamente.

Preparaciones farmacéuticas avanzadas

• La velocidad de disolución influye también en otras presentaciones sólidas para ingestión; esto es fundamental para desarrollar formulaciones con liberación controlada o sostenida durante períodos prolongados (8 horas o más).

Formas de Liberación Controlada de Fármacos

Efectividad y Riesgos

• Las tabletas de liberación controlada pueden ser más efectivas que los preparados de liberación inmediata, pero su uso puede resultar en una descarga masiva de dosis, causando efectos secundarios adversos.

• La disponibilidad de formas de liberación controlada puede llevar a abusos, como se observa con la oxicodona.

Absorción y Mecanismos

• El triturado e inhalación de tabletas de liberación tardía provoca una rápida absorción del fármaco, resultando en concentraciones séricas elevadas.

• La nitroglicerina sublingual es un ejemplo eficaz debido a su alta liposolubilidad y rápida absorción.

Absorción Transdérmica

• La absorción transdérmica depende de la superficie aplicada y la liposolubilidad del fármaco; la epidermis actúa como barrera lipídica.

• Los parches transdérmicos son cada vez más populares para diversas aplicaciones terapéuticas, incluyendo el tratamiento del dolor y la terapia hormonal.

Vías Alternativas de Administración

Administración Rectal

• La administración rectal presenta ventajas al evitar el metabolismo hepático inicial, aunque su absorción suele ser irregular e incompleta.

Inyección Parenteral

• En inyecciones intramusculares, la absorción ocurre por difusión sencilla; esta velocidad depende del área capilar y solubilidad del fármaco.

Vía Intravenosa

Ventajas y Desventajas de la Administración de Fármacos

Consideraciones Generales sobre la Vía Intravenosa

• Existen ventajas y desventajas para esta vía de administración.

• Pueden ocurrir reacciones desfavorables debido a concentraciones elevadas del fármaco en el plasma y tejidos.

• En ciertas circunstancias terapéuticas, se recomienda administrar el fármaco en bolo, es decir, un pequeño volumen administrado rápidamente.

• Ejemplo: administración inmediata de activador del plasminógeno tras un infarto miocárdico agudo; otras situaciones requieren administración lenta.

• Ejemplo: administración de antibióticos en soluciones intravenosas.

Vigilancia y Precauciones

• Es crucial vigilar la respuesta del paciente al administrar un fármaco por vía intravenosa.

• Una vez inyectado el medicamento, no hay marcha atrás en su efecto.

• La posibilidad de repetir inyecciones intravenosas depende de mantener la vena permeable.

• No se deben administrar fármacos que precipiten componentes sanguíneos o que sean irritantes por esta vía.

Vía Subcutánea y sus Características

Absorción y Efecto Sostenido

• Tras una inyección subcutánea, la velocidad de absorción suele ser constante y lenta, proporcionando un efecto sostenido.

• El periodo de absorción puede modificarse intencionalmente según el tamaño de las partículas o pH; esto permite preparaciones con diferentes duraciones (corta, intermedia o prolongada).

• La absorción se prolonga si se incorpora un vasoconstrictor a la solución del medicamento inyectado subcutáneamente.

Ejemplos Prácticos

• Anestésicos locales como la lidocaína pueden contener adrenalina para prolongar su efecto.

• Anticonceptivos como implantes subcutáneos proporcionan eficacia durante varios años.

Inyección Intramuscular: Velocidad y Regulación

Factores que Afectan la Absorción

• La velocidad de absorción depende de la circulación en el sitio de inyección; puede regularse mediante calor local o ejercicio.

• Por ejemplo, la insulina se absorbe más rápido cuando se inyecta en el brazo o abdomen que en el muslo.

• Un baño caliente acelera la absorción debido a vasodilatación.

Comparativa entre Sitios Inyectables

• Generalmente, los fármacos acuosos son absorbidos más rápidamente en deltoides y vasto externo que en glúteo mayor.

• En mujeres, la velocidad es especialmente lenta al aplicar inyecciones en glúteo mayor debido a diferencias en distribución grasa.

Administración Intraarterial e Intratecal

Aplicaciones Específicas

• A veces se inyecta directamente un medicamento en una arteria para limitar su efecto a un tejido u órgano específico (ejemplo: tratamiento tumoral).

• También se utilizan diagnósticos mediante esta vía (ejemplo: albúmina marcada con tecnecio).

Ventajas del Método

• Al usar vía intraarterial, se evita el metabolismo inicial por los pulmones.

• La administración intratecal permite obtener efectos locales rápidos sobre las meninges o cerebro espinal.

Desarrollo Reciente

Mecanismos de Absorción y Administración de Fármacos

Principios de Absorción y Excreción

• En el capítulo 19 se presentan los principios que rigen la absorción y excreción de anestésicos y otros gases terapéuticos, fundamentales para entender su eficacia clínica.

Ventajas de la Administración Pulmonar

• La administración a través de los pulmones permite una absorción casi instantánea del fármaco en sangre, eliminando pérdidas por el hígado, lo cual es crucial en tratamientos locales como en neumopatías.

• Los aerosoles finos son útiles para tratar condiciones como la rinitis alérgica o el asma bronquial, destacando la precisión en la dosificación.

Efectos Locales y Sistémicos

• La inhalación también puede ser un mecanismo importante para la penetración de drogas ilícitas y tóxicos ambientales, lo que plantea preocupaciones sobre su uso indebido.

• Tras la inhalación, pueden surgir reacciones locales y sistémicas a alérgenos; esto incluye aplicaciones en diversas mucosas para lograr efectos locales específicos.

Aplicaciones Oftálmicas

• Los implantes oculares permiten una liberación continua del fármaco con efectos secundarios sistémicos mínimos, mejorando así el tratamiento del glaucoma.

• Nuevos métodos como endoprótesis están siendo utilizados para liberar fármacos directamente donde se necesitan, reduciendo su contacto con la circulación general.

Bioequivalencia y Biodisponibilidad

• Dos sustancias farmacéuticamente equivalentes son consideradas bioequivalentes si no hay diferencias significativas en biodisponibilidad bajo condiciones controladas.

Efectos de los Fármacos Genéricos y su Prescripción

Estudios Clínicos y Fármacos Genéricos

• No hay estudios clínicos prospectivos que demuestren diferencias en efectos terapéuticos entre fármacos genéricos aprobados por la FDA, a pesar de publicaciones anécdotas sobre no equivalencia.

Preocupaciones Médicas y Económicas

• La preocupación legítima de los médicos y las implicaciones económicas de prescribir fármacos genéricos serán temas de discusión activa.

Distribución del Fármaco en el Cuerpo

• Se revisa la prescripción de fármacos genéricos UBS en relación con la nomenclatura y elección del nombre para las recetas médicas.

Factores que Afectan la Distribución

• La distribución del fármaco depende de factores como gasto cardiaco, corriente sanguínea regional, permeabilidad capilar y volumen tisular.

Dinámica de Distribución Tisular

• Los órganos con alto riesgo sanguíneo reciben primero el medicamento; su llegada es más lenta a tejidos como piel y grasa.

Equilibrio en Concentración

• La fase de segunda distribución puede tardar minutos a horas para alcanzar un equilibrio entre concentración en sangre y tejidos.

Permeabilidad Capilar y Difusión

• La difusión del fármaco en líquido intersticial es rápida debido a la alta permeabilidad de las membranas endoteliales capilares.

Coeficiente de Reparto e Influencias Químicas

• La distribución depende del coeficiente de reparto entre sangre y tejido; la liposolubilidad es clave, así como el gradiente de pH entre líquidos intracelulares y extracelulares.

Unión a Proteínas Plasmáticas

• Los fármacos ácidos tienden a unirse a glucoproteínas, mientras que los básicos se unen menos frecuentemente. Esta unión suele ser reversible pero puede ser covalente en algunos casos.

Impacto Clínico por Cambios Patológicos

• Enfermedades pueden modificar la unión a proteínas plasmáticas; por ejemplo, hipoalbuminemia reduce esta unión aumentando fracción libre del fármaco.

Interacciones Farmacológicas

Unión de Fármacos y Proteínas Plasmáticas

Efectos de la unión a proteínas plasmáticas

• La significancia de la unión entre fármacos y proteínas plasmáticas se manifiesta principalmente cuando hay alteraciones en la entrada o eliminación del fármaco libre debido al metabolismo o transporte activo.

• Un problema común es la interpretación errónea de las concentraciones de fármacos en plasma, ya que muchos estudios no diferencian entre el fármaco libre y el unido a proteínas.

• La unión a proteínas plasmáticas disminuye la concentración del fármaco en los tejidos y en el sitio de acción, dado que solo el fármaco libre puede atravesar las membranas celulares.

Distribución y equilibrio del fármaco

• Una vez alcanzada una distribución equilibrada, la concentración del fármaco libre en el líquido intersticial iguala a la del plasma, salvo excepciones donde intervienen transportadores.

• La unión con proteínas también limita la alteración glomerular del medicamento; sin embargo, no afecta procesos como secreción tubular renal ni biotransformación.

Acumulación en tejidos

• La unión a proteínas plasmáticas reduce tanto el transporte como el metabolismo del fármaco; esto permite que se mantenga un reservorio dentro de los tejidos.

• Durante tratamientos prolongados con ciertos medicamentos, como quinaquina, las concentraciones pueden ser significativamente mayores en los tejidos que en sangre debido a acumulación por transporte activo o unión.

Depósitos de Fármacos: Grasa y Hueso

Grasa como depósito

• La grasa corporal puede constituir un importante depósito para productos liposolubles; hasta un 70% del teopental puede encontrarse allí tras su administración.

• Este tipo de reservorio es estable gracias a su baja irrigación sanguínea, lo cual influye en cómo se distribuyen ciertos anestésicos lipofílicos.

Hueso como depósito

• El hueso puede actuar como un depósito para agentes tóxicos mediante adsorción e incorporación al tejido óseo; esto puede resultar en efectos persistentes incluso después de cesar la exposición.

• Se establece un ciclo vicioso donde mayor exposición a toxinas resulta en una eliminación más lenta debido al daño local y separación respecto a la circulación sanguínea.

Redistribución de Fármacos

Mecanismo de redistribución

• La redistribución implica mover el fármaco desde su sitio de acción hacia otros tejidos. Esto es crucial para medicamentos altamente liposolubles administrados rápidamente por inyección intravenosa.

• Un ejemplo notable es el tiopental, que alcanza rápidamente altas concentraciones en el cerebro tras inyección intravenosa debido al gran flujo sanguíneo hacia este órgano.

¿Cómo afecta la anestesia al sistema nervioso central?

Introducción a la Anestesia y su Efecto

• La anestesia tiene un inicio y un final muy breves, lo que está relacionado con la concentración del fármaco en el encéfalo.

• La relación entre la concentración del fármaco y su efecto es crucial para entender cómo actúa en el sistema nervioso central (SNC).

Distribución de Fármacos en el SNC

• El líquido cefalorraquídeo (LCR) juega un papel importante en la distribución de fármacos dentro del SNC.

• La peculiaridad de este fenómeno se debe a las uniones estrechas continuas entre las células endoteliales de los capilares encefálicos, lo que limita el paso de sustancias.

Barrera Hematoencefálica

• Las características únicas de las células endoteliales y gliales forman una barrera hematoencefálica que regula el acceso a los fármacos.

• En el plexo coroideo, existe una barrera similar donde son las células epiteliales las que están unidas por estas conexiones estrechas.

Liposolubilidad y Diseño de Fármacos

• La liposolubilidad del fármaco es determinante para su penetración en el encéfalo; cuanto más lipofílico sea, más fácil será cruzar la barrera hematoencefálica.

• Ejemplos como los antihistamínicos de segunda generación muestran cómo se puede modificar la distribución encefálica para evitar efectos sedantes.

Transportadores y Acceso a Fármacos

• Algunos fármacos utilizan transportadores específicos para ingresar al SNC, facilitando su transporte desde la sangre hasta el cerebro.

• Los transportadores de membrana son cruciales ya que expulsan diversos fármacos desde las células endoteliales hacia el torrente sanguíneo.

Restricciones Impuestas por Transportadores

• Dos transportadores importantes son la glucoproteína PGP y los polipeptidotransportadores, que limitan significativamente el acceso a ciertos medicamentos.

• Estos transportadores explican por qué algunos tejidos tienen concentraciones farmacológicas menores a pesar de una adecuada irrigación.

Inflamación y Permeabilidad

• Aunque generalmente se mantiene bien la función de barrera hematoencefálica, condiciones como inflamación meningea pueden aumentar su permeabilidad local.

Transferencia Placentaria y Excreción

Transferencia Placentaria

• Los medicamentos administrados antes del parto pueden tener efectos adversos sobre recién nacidos debido a su transferencia placentaria.

Factores Afectando Transferencia

• Factores como liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas e ionización afectan cómo los fármacos atraviesan la placenta.

Función Protectora de Transportadores

• Al igual que en el cerebro, existen transportadores en la placenta que restringen sustancias potencialmente tóxicas al feto.

Eliminación de Fármacos

Procesamiento y Excreción

• Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor eficacia; los medicamentos lipofílicos requieren metabolización previa para ser excretados.

Importancia Renal

Excreción de Fármacos y su Importancia

Mecanismos de Excreción

• Las sustancias eliminadas en las SES son principalmente medicamentos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis, que se secretan directamente al tubo digestivo sin reabsorción.

• La excreción de fármacos en la leche materna es relevante debido a los posibles efectos farmacológicos indeseables en el lactante amamantado (Winschie-Wayner, 2009).

• La excreción por los pulmones es crucial para eliminar gases anestésicos.

Función Renal y Excreción

• La excreción renal incluye procesos como la filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva.

• Cambios en la función renal afectan estos tres fenómenos de manera similar; incluso personas sanas muestran variabilidad en su función renal.

• En recién nacidos, la función renal es reducida comparada con el volumen corporal, pero madura rápidamente durante los primeros meses.

Efectos del pH Urinario

• Si se alcaliniza la orina tubular, se incrementa la excreción de ácidos débiles debido a su mayor ionización y disminución de reabsorción pasiva.

• Cuando la orina es ácida, disminuye la fracción de fármaco ionizado y su excreción se reduce.

• Cambiar el pH urinario puede acelerar la excreción de ciertos fármacos durante tratamientos por intoxicación medicamentosa.

Transporte Hepático y Digestión

• Los hepatocitos poseen transportadores similares a los del riñón que facilitan el transporte activo de fármacos hacia la bilis.

• Durante la digestión, los enterocitos expresan transportadores que permiten secreciones directas desde circulación general hasta luz intestinal.

Mecanismo de Acción y Metabolismo de la Esetimiba

Introducción a la Esetimiba

• La esetimiba es un nuevo tipo de fármaco que reduce específicamente la absorción intestinal de colesterol, según se reportó en 2003.

Mecanismo de Acción

• Este fármaco se absorbe en las células epiteliales intestinales e interfiere con el sistema transportador de esteroles.

• Impide el transporte de colesterol libre y esteroles vegetales desde la luz intestinal hacia las células.

• Se absorbe rápidamente y es glucuronizado en la célula intestinal antes de ser secretado hacia la sangre.

Efectos en el Hígado

• El hígado capta avidamente la esetimiba desde la sangre portal y la excreta hacia la bilis, reduciendo su concentración en sangre periférica.

• El conjugado con glucurónido es hidrolizado y absorbido, manteniendo eficacia para inhibir la absorción de esteroles.

Excreción del Fármaco

• La vida media del fármaco en el organismo es considerablemente prolongada debido al reciclaje hepático.

• Un beneficio principal es que reduce las lipoproteínas de baja densidad (LDL), como se menciona en estudios previos.

Vías Alternativas de Excreción

• La eliminación por otras vías depende de factores como pH y difusión a través de células epiteliales.

• Los medicamentos excretados en saliva pueden ser tragados, lo que permite medir concentraciones similares a las del plasma.

Importancia Clínica

• La saliva puede ser útil para medir concentraciones farmacológicas cuando obtener sangre resulta complicado.

• Los mismos principios aplican para medicamentos excretados en leche materna; compuestos alcalinos tienden a estar más concentrados debido al pH ácido.

Consideraciones sobre Lactancia

• Es crucial considerar que los lactantes pueden tener contacto con medicamentos o sus metabolitos durante la lactancia.

Metabolismo General de Fármacos

• Las características lipofílicas facilitan el paso por membranas biológicas pero complican su eliminación del organismo.

Eliminación Renal

• Aproximadamente 25% a 30% de los fármacos son eliminados intactos; muchos son reabsorbidos durante su paso por los túbulos renales.

Biotransformación

• El metabolismo convierte fármacos en metabolitos más hidrosolubles, facilitando su excreción. Sin embargo, algunos metabolitos pueden tener actividad biológica o toxicidad.

Reacciones Enzimáticas

• Sistemas enzimáticos transforman fármacos inactivos generando metabolitos activos; esto también ocurre con compuestos endógenos como esteroides.

Farmacogenética

• Comprender el metabolismo lleva a avances en farmacogenética, permitiendo personalizar tratamientos médicos basándose en actividades específicas enzimas individuales.

Clasificación del Metabolismo

• Las reacciones metabólicas se dividen entre fase 1 (funcionalización ) y fase 2 (conjugación).

Prodrugs

Biotransformación y Farmacocinética

Proceso de Biotransformación de Fármacos

• El enalaprilo es inactivo hasta que se convierte en el aprilato, gracias a la actividad de la esteraza.

• Si los productos de biotransformación no son excretados rápidamente, pueden reaccionar con compuestos endógenos formando un conjugado altamente soluble.

• Las reacciones de conjugación (fase 2) generan enlaces covalentes entre grupos funcionales del compuesto original y derivados endógenos como glucurónidos o sulfatos.

• Los conjugados polares suelen ser inactivos y se excretan rápidamente por orina y heces.

• Un ejemplo notable es el metabolito 6-glucurónido de mornah, que es más potente que el fármaco original.

Localización del Metabolismo

• La biotransformación ocurre principalmente en el hígado, aunque otros tejidos también tienen actividad metabólica.

• El aparato digestivo, riñones y pulmones poseen un potencial metabólico significativo.

• Tras la administración oral, muchos fármacos sufren desactivación metabólica antes de llegar a la circulación general.

• Este fenómeno se conoce como metabolismo de primer paso, limitando la disponibilidad oral de ciertos fármacos.

• La mayor parte del metabolismo celular ocurre en el retículo endoplásmico y citosol; también hay biotransformación en mitocondrias y membranas.

Enzimas Involucradas

• Las reacciones de fase I ocurren principalmente en el retículo endoplásmico; las reacciones de fase II son mayormente citosólicas.

• Frecuentemente, los fármacos metabolizados en fase I son conjugados secuencialmente en la misma célula durante su transformación.

• Las isofomas del citocromo P450 son clave para estas reacciones; su papel se detalla más adelante en el capítulo 6.

Importancia Clínica de la Farmacocinética

• La farmacocinética clínica establece una relación entre los efectos farmacológicos y la concentración del medicamento disponible (P).

• Esta relación puede ser clara para algunos medicamentos pero poco práctica para otros durante la vigilancia terapéutica.

• Generalmente, la concentración del fármaco en sitios activos depende directamente de su concentración en circulación general.

Parámetros Clave en Farmacocinética

• El efecto farmacológico puede ser deseado o tóxico; esto depende mucho de cómo se maneje la dosificación del fármaco.

• La analidad busca proporcionar una relación cuantitativa entre efectos y un marco para interpretar concentraciones según cambios posológicos beneficiosos para el paciente.

• Aplicar principios farmacocinéticos mejora eficacia terapéutica y minimiza efectos indeseables al ajustar esquemas medicamentos.

Eliminación y Concentraciones Estables

• Los cuatro parámetros principales que rigen la disposición son: biodisponibilidad, volumen de distribución, eliminación y semivida.

• Cada parámetro será revisado individualmente junto con las relaciones matemáticas relevantes para describir acumulaciones plasmáticas.

• Al diseñar esquemas racionales para administración prolongada, es crucial considerar cómo se elimina el fármaco.

• Se busca mantener una concentración estable dentro del intervalo terapéutico asociado a eficacia mínima.

Principios de Eliminación de Fármacos

Velocidad de Eliminación y Concentración en Plasma

• La velocidad de eliminación del medicamento determina la frecuencia con que debe administrarse, dado que se conoce la concentración en estado de equilibrio en el plasma sanguíneo.

• La eliminación es un concepto clave en farmacología clínica, ya que su valor para un fármaco específico suele ser constante dentro del rango de concentraciones observadas.

• Los sistemas encargados de eliminar fármacos, como metabolizantes y transportadores, generalmente no se saturan, lo que hace que la velocidad absoluta de eliminación sea una función lineal de la concentración plasmática.

Cinética de Eliminación

• La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo una cinética de primer orden, donde una fracción constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo.

• Cuando los mecanismos de eliminación se saturan, la cinética cambia a un orden cero, donde una cantidad constante del fármaco es eliminada por unidad de tiempo.

Cálculo y Unidades

• En situaciones donde la eliminación está cerca del orden cero, la ecuación utilizada para calcularla varía según la concentración del fármaco.

• La eliminación se expresa en unidades como volumen por tiempo (centilitros/tiempo).

Comparaciones y Analogías

• La ecuación para calcular la eliminación es análoga a las utilizadas en cinética enzimática.

• Preparar programas farmacocinéticos es más complejo cuando la eliminación no sigue un modelo simple como el primero o segundo orden.

Ejemplos Prácticos y Consideraciones Clínicas

• Los principios sobre eliminación son similares a los utilizados en nefrología; por ejemplo, al medir la creatinina en orina respecto a su concentración plasmática.

• La velocidad total de eliminación está normalizada según la concentración del fármaco en algún líquido biológico relevante.

Importancia Clínica y Efectos Renales

• Es crucial entender que "eliminación" no indica solo cantidad eliminada sino el volumen necesario para eliminar completamente el fármaco desde el líquido biológico (ejemplo: mililitros/minutos/kilogramos).

• Mecanismos renales e hepáticos son responsables por gran parte de esta eliminación; si uno falla, afecta significativamente los cálculos generales.

Evaluaciones Basadas en Dosis

• Se puede evaluar la eliminación generalizada bajo condiciones estables utilizando ecuaciones específicas relacionadas con dosis únicas y biodisponibilidad completa.

Eliminación de Fármacos en el Cuerpo Humano

Mecanismos de Eliminación

• El hígado puede extraer todo el fármaco contenido en 120 mililitros de sangre cada minuto, lo que resalta su papel crucial en la eliminación de medicamentos.

• A pesar del dominio del hígado en la eliminación, algunos medicamentos desaparecen del plasma a una velocidad que supera el flujo sanguíneo hacia este órgano.

• La distribución fácil de ciertos fármacos en los glóbulos rojos (RBC) puede resultar en una cantidad mayor de fármaco llegando al órgano de excreción que la esperada por su concentración plasmática.

Cálculo y Ecuaciones Relacionadas

• La relación entre la eliminación plasmática y sanguínea se puede calcular mediante una ecuación específica, permitiendo determinar cómo se elimina un fármaco de la sangre.

• Se menciona que si también interviene la excreción renal, es necesario considerar las corrientes sanguíneas combinadas para ambos órganos.

Ejemplos Prácticos

• El tacrolimus tiene una eliminación plasmática notablemente alta (12 L/min), pero tras considerar su distribución en eritrocitos, su eliminación real es solo 63 ml/min, indicando una baja eliminación.

• En ocasiones, el metabolismo puede superar el flujo sanguíneo relacionado con un medicamento específico, sugiriendo un metabolismo extrahepático.

Velocidad y Factores Influyentes

• Para entender cómo variables patológicas afectan la eliminación de medicamentos, es útil analizar más a fondo los mecanismos involucrados.

• La velocidad con que un fármaco llega al órgano depende del flujo sanguíneo y su concentración arterial; esto influye directamente en la tasa de eliminación del mismo.

Razón de Extracción y Aplicaciones Clínicas

• Aunque no se utiliza comúnmente en medicina general, calcular la razón de extracción ayuda a modelar efectos patológicos sobre la eliminación y diseñar propiedades terapéuticas ideales para nuevos fármacos.

• En casos donde los medicamentos son eliminados por procesos hepáticos, como metabolismo o excreción intacta en bilis, se espera que haya baja concentración del fármaco post-hepática.

Consideraciones Adicionales sobre Eliminación Hepática

• Algunos fármacos tienen velocidades de eliminación sistémica superiores a 6 ml/min/kg debido a limitaciones impuestas por el transporte sanguíneo hacia el hígado más que por procesos intracelulares.

• Es importante considerar factores complejos como componentes sanguíneos y tejidos para calcular adecuadamente la capacidad intrínseca del hígado para eliminar un medicamento sin limitaciones por flujo sanguíneo.

Metabolismo y Eliminación de Fármacos

Relación entre metabolismo y eliminación

• Cuando la capacidad de metabolismo es baja en comparación con la velocidad de presentación del fármaco, la eliminación se relaciona directamente con la fracción de fármaco libre en sangre y su eliminación intrínseca.

• Comprender estos conceptos permite interpretar resultados experimentales que pueden parecer dudosos.

Efectos de la inducción en el metabolismo

• La inducción en una epatopatía puede alterar la velocidad de metabolización del fármaco en el microsoma hepático sin afectar la eliminación global del animal.

• Para fármacos con alta razón de extracción, los cambios inducidos por epatopatías tienen poco efecto sobre su eliminación.

Influencia de las proteínas plasmáticas

• En fármacos con alta razón de extracción, los cambios en la unión a proteínas debido a enfermedades o competencia con otros fármacos tienen un impacto mínimo sobre su eliminación.

• En contraste, para fármacos con baja eliminación intrínseca, como la warfarina, los cambios en la unión a proteínas afectan más significativamente su eliminación.

Eliminación Renal

Factores que afectan la eliminación renal

• Al considerar una anifropatía, es crucial tener en cuenta complicaciones relacionadas con alteraciones, secreción activa y reabsorción en el túbulo renal.

• La velocidad de un medicamento depende del volumen ultrafiltrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma.

Proceso de secreción renal

• La secreción renal depende de varios factores: acción intrínseca del fármaco por transportadores, unión a proteínas plasmáticas y rapidez al sitio secretor.

• También se deben considerar los procesos involucrados en la reabsorción desde el líquido tubular.

Distribución de Fármacos

Concepto de volumen de distribución

• El volumen de distribución relaciona cantidad total del medicamento presente en el organismo con su concentración medida en sangre o plasma.

• Este volumen no representa necesariamente un espacio fisiológico identificable; refleja más bien cómo se distribuye el fármaco entre tejidos extravasculares y plasma.

Ejemplos ilustrativos

• Por ejemplo, el volumen para cloroquina es casi 15,000 L mientras que el volumen sanguíneo total promedio es mucho menor (13 L).

• Si hay 500 g de digoxina en un individuo promedio (70 kg), esto resultaría en una concentración plasmática muy baja debido a su alto volumen de distribución (667 L).

Variabilidad del volumen según condiciones individuales

• Algunos medicamentos presentan un alto volumen aunque gran parte esté unida a proteínas; esto indica secuestro adicional fuera del plasma.

Modelo de Distribución de Fármacos

Introducción al Modelo Único

• En este modelo, todo el fármaco que ingresa al organismo se distribuye instantáneamente en el compartimiento central.

• La eliminación del fármaco sigue una cinética de primer orden, donde la cantidad eliminada depende de la concentración del medicamento en el compartimiento corporal.

Ecuaciones y Constantes

• La ecuación dos guión once describe cómo disminuye la concentración plasmática con el tiempo tras la administración del fármaco.

• La constante de eliminación está inversamente relacionada con el periodo de semivida del medicamento, expresando la fracción eliminada por unidad de tiempo.

Distribución y Equilibrio

• El modelo ideal no captura toda la evolución cronológica de la concentración plasmática; es necesario diferenciar entre depósitos tisulares y el compartimiento central.

• La tasa de distribución depende de las diferencias en velocidad a las que los fármacos equilibran con los tejidos.

Compartimientos Múltiples

• Se puede considerar que órganos bien irrigados forman un solo compartimiento central, mientras que tejidos menos irrigados actúan como un compartimiento final.

• Cambios en el flujo sanguíneo pueden alterar las velocidades de distribución del fármaco entre los tejidos.

Efecto del Flujo Sanguíneo

• Después de una administración intravenosa rápida, concentraciones más altas pueden observarse en sujetos con riego deficiente.

• El efecto del medicamento varía según el riego sanguíneo recibido por diferentes sitios de acción.

Volumen Multicompartimental

Cálculo y Parámetros

• Los fármacos que siguen una desintegración exponencial múltiple tienen un volumen calculado como razón aritmética entre eliminación y rapidez de disminución durante la fase final.

• El volumen en equilibrio (BSS) se refiere a cuando el fármaco se distribuye uniformemente durante el estado estable.

Variabilidad en Volúmenes

• A pesar de ser un parámetro conveniente, varía cuando cambia la constante de velocidad de eliminación sin modificar el espacio total.

Comparación entre UBSS y otros métodos de dosificación

Ventajas del UBSS

• El valor de la biodisponibilidad fraccionaria (F) siempre será mayor que el de otros métodos, como se observa en el caso del UBSS.

Diferencias en semivida

• La magnitud de la diferencia en semivida depende del intervalo de dosificación en estado de equilibrio comparado con la semivida terminal observada.

Medición precisa del UBSS

• La medición precisa del UBSS solo es posible si el fármaco se administra por vía intravenosa.

Concentración estable

• La ecuación que relaciona la velocidad de administración indica que una concentración estable se alcanza al administrar un fármaco a una velocidad constante.

Eliminación y disponibilidad

• En este contexto, la eliminación del fármaco es igual a su tasa de disponibilidad, lo cual es crucial para entender su comportamiento farmacocinético.

Docificación regular e intermitente

Ejemplo práctico

• Se menciona un ejemplo donde 250 miligramos del fármaco se administran cada 8 horas, ilustrando un régimen típico de dosificación.

Fórmulas relevantes

• Al sustituir variables en las fórmulas, se obtienen concentraciones mantenidas durante la administración intravenosa continua.

Concentraciones promedio y modelos cinéticos

Aplicabilidad a docificaciones intermitentes

• Las fórmulas aplicadas describen las concentraciones promedio durante intervalos específicos de dosificación.

Modelos multi-exponenciales

• Las concentraciones plasmáticas suelen seguir un modelo multi-exponencial, reflejando cómo varían las cantidades del fármaco en el cuerpo.

Impacto patológico sobre semivida

Cambios según condiciones patológicas

• Al calcular la dosificación en estados patológicos, se observa que la semivida cambia dependiendo de factores como eliminación y volumen de distribución.

Ejemplos concretos

• Se presentan ejemplos como genta misina e indometacina, mostrando diferencias significativas entre semividas terminales y en estado de equilibrio.

Importancia clínica de la semivida

Relación con toxicidad

• La vida media puede ser crítica; por ejemplo, genta misina tiene una vida media terminal nefrotóxica y ototóxica cuando se usa incorrectamente.

Eliminación y volumen de distribución

Capacidad del organismo

• La eliminación mide cómo el organismo expulsa un fármaco; disminuciones pueden aumentar su semivida debido a enfermedades que afectan esta capacidad.

Consideraciones adicionales

• Cambios relacionados con edad o unión a proteínas pueden alterar tanto eliminación como volumen de distribución, afectando así los resultados esperados sobre semivida.

Efectos inesperados por condiciones médicas

Alteraciones específicas

• En casos como hepatitis viral, ciertos medicamentos muestran vidas medias menores a lo esperado debido a cambios en unión a proteínas.

Metabolitos no detectados

Formación y efectos terapéuticos

• A veces los fármacos desaparecen mediante metabolitos no detectables pero con efectos terapéuticos o indeseables; esto complica aún más el entendimiento farmacocinético.

Estado de equilibrio y biodisponibilidad

Alcance del estado equilibrado

• Se requieren aproximadamente cuatro vidas medias para alcanzar cerca del 94% del nuevo estado equilibrado tras iniciar o cambiar un régimen farmacológico.

Biodisponibilidad general

Biodisponibilidad y Metabolismo de Fármacos

Concepto de Biodisponibilidad

• La biodisponibilidad del fármaco se refiere a la fracción que llega a la circulación general después de su administración.

Causas de Absorción Incompleta

• Se mencionan factores que afectan la absorción, como el metabolismo en el epitelio intestinal o el hígado, así como la excreción biliar, lo que puede llevar a una eliminación del fármaco antes de alcanzar su efecto terapéutico.

Predicción de Disponibilidad Oral

• Conociendo la razón de extracción hepática del medicamento, es posible predecir su disponibilidad oral máxima. Si la eliminación hepática es alta en relación con el flujo sanguíneo al hígado, esto resultará en una baja biodisponibilidad tras la ingestión.

Ejemplos Prácticos

• Medicamentos como la lidocaína y el propranolol muestran cómo la disminución de disponibilidad está relacionada con el sitio desde donde se absorbe el fármaco; cambios en presentación no mejorarán esta situación si hay pérdida por primer paso.

Importancia del Término "f" en Ecuaciones

• Las ecuaciones farmacocinéticas deben incluir el término "f" para biodisponibilidad, ajustando así las dosis administradas para reflejar solo aquella que realmente está disponible tras su absorción.

Variabilidad en Biodisponibilidad

Ejemplo del Étidronato

• El étidronato tiene un valor de biodisponibilidad (f) muy bajo (0.03), indicando que solo un 3% del medicamento llega al torrente sanguíneo tras administración oral; sin embargo, sigue siendo útil por vía oral debido a las dosis mayores requeridas comparadas con vías parenterales.

Velocidad de Absorción y Distribución

• La velocidad a la cual un fármaco se encuentra en plasma influye significativamente en su eficacia terapéutica; una rápida absorción puede resultar inicialmente en altas concentraciones plasmáticas antes de estabilizarse.

Efectos Farmacológicos y Concentración Plasmática

Efectos Deseables e Indeseables

• Un mismo medicamento puede tener efectos diferentes dependiendo del sitio donde actúe; además, los efectos pueden variar temporalmente según cómo se administre el fármaco.

Concentración Plasmática Ideal

• Para maximizar los beneficios terapéuticos, es crucial conocer y mantener dentro de límites ideales las concentraciones plasmáticas del fármaco mientras se evitan fluctuaciones extremas entre máximas y mínimas.

Farmacocinética No Lineal

Cambios Dependientes de Dosis

• En farmacocinética no lineal, parámetros como eliminación y volumen de distribución cambian según dosis o concentración debido a saturación en unión a proteínas o metabolismo hepático. Esto complica las predicciones sobre comportamiento farmacológico basado únicamente en dosis administradas.

Unión Saturable a Proteínas

• La saturación ocurre cuando las concentraciones son suficientemente altas; esto afecta directamente cómo se metaboliza un medicamento y puede alterar su semivida dependiendo del nivel plasmático alcanzado durante tratamiento continuo.

Eliminación Saturable

Mecanismos de Metabolismo y Farmacocinética

Saturación del Metabolismo y Transporte

• Todos los mecanismos activos son saturables, lo que significa que a concentraciones más altas de fármacos, se pueden observar comportamientos no lineales.

• Cuando la concentración de un fármaco supera ciertos límites (kilómetros), se presenta una sinergia no lineal en su efecto.

• La saturación del metabolismo o transporte tiene consecuencias opuestas a la saturación de unión a proteínas, afectando la disponibilidad del fármaco en el organismo.

Efectos de la Saturación en Concentraciones Clínicas

• La saturación del metabolismo reduce la cantidad efectiva de fármaco disponible (centilitros), mientras que la saturación por unión a proteínas incrementa esta cantidad.

• El metabolismo saturable puede resultar en una menor eficacia del primer paso tras la administración, alterando las expectativas sobre el flujo metabólico esperado.

Implicaciones Clínicas y Dificultades en Dosificación

• A medida que aumenta la concentración, tanto el volumen de distribución como la rapidez relativa de eliminación disminuyen, complicando el manejo clínico.

• El concepto de semivida constante no es aplicable al metabolismo no lineal observado dentro de los rangos típicos de concentraciones clínicas.

Ejemplo Práctico: Fenitoína

• La fenitoína es un ejemplo donde el metabolismo se satura dentro del rango terapéutico; su semivida varía considerablemente entre 6 y 24 horas.

• Las dosis cercanas al límite inferior terapéutico pueden ser ineficaces, mientras que dosis superiores pueden causar efectos secundarios significativos.

Consideraciones Finales sobre Farmacocinética

• Ajustar las dosis con precisión es complicado debido a variaciones individuales en el metabolismo; errores pequeños pueden llevar a resultados drásticos.

• En pacientes recién nacidos, detectar efectos adversos es aún más difícil, lo que resalta la importancia del monitoreo cuidadoso.

Ajuste de Dosis en Farmacología

Importancia del Intervalo Terapéutico

• Para algunos fármacos, el límite superior del intervalo no debe ser más del doble del límite inferior.

• Las cifras son variables; algunos pacientes pueden tolerar concentraciones mayores sin efectos secundarios, mientras que otros pueden experimentar toxicidad con dosis menores.

Ejemplos y Métodos de Ajuste

• Se menciona la digoxina como un ejemplo relevante en el ajuste de dosis.

• La glucemia puede ayudar a mejorar la dosificación mediante un método de ensayo y error, aunque surgen problemas cuantitativos sobre la frecuencia y grado de cambios en la dosis.

Reglas Empíricas para Dosis

• No se debe cambiar la dosis más de un 50% ni con una frecuencia que exceda cada 3 o 4 semividas.

• Algunos agentes tienen una relación entre dosis y toxicidad; se busca maximizar su eficacia.

Planificación de Dosis Máximas

• Un plan clásico es utilizar dosis máximas con penicilinas para asegurar eficacia prolongada.

• En muchos fármacos, medir los efectos es complicado; existe riesgo latente de toxicidad e ineficacia.

Objetivo Terapéutico y Concentración Equilibrada

• El objetivo es mantener valores dentro del intervalo terapéutico para conservar el estado de equilibrio del fármaco.

• Eficacia y toxicidad dependen generalmente de las concentraciones y cómo las dosis afectan el efecto del medicamento.

Diferencias entre Eficacia y Toxicidad

• En algunos fármacos hay poca diferencia entre las concentraciones que producen eficacia y toxicidad (ej. digoxina).

• Es razonable establecer un nivel preelejido donde se selecciona una concentración óptima que minimiza efectos tóxicos.

Cálculo de Dosis Sostenida

• La mayoría de los fármacos se administran en series repetidas o por goteo intravenoso continuo para mantener concentración equilibrada.

• El objetivo fundamental es calcular adecuadamente la dosis sostenida para lograr este equilibrio.

Ejemplo Práctico: Digoxina

• En insuficiencia cardiaca congestiva, se busca una concentración plasmática equilibrada específica (0.7 a 0.9 ng/ml).

• Se calcula la eliminación tomando datos específicos, considerando biodisponibilidad oral al ajustar la dosificación final.

Vigilancia Clínica Continua

• Es esencial vigilar regularmente a los pacientes bajo tratamiento con digoxina debido a variabilidad en respuesta clínica.

Intervalos entre dosis y farmacocinética

Consideraciones sobre la administración intermitente de fármacos

• Se discute el intervalo entre dosis en caso de administración intermitente, destacando su importancia en la farmacocinética.

• Las grandes fluctuaciones en las concentraciones de un fármaco no son perjudiciales si se manejan adecuadamente mediante la administración de dosis.

• La absorción y distribución instantánea del fármaco influye en las fluctuaciones de concentración, que dependen de la semivida de eliminación del mismo.

• Si el intervalo entre dosis es igual a la semivida, la fluctuación total será del doble, lo cual es generalmente aceptable.

• Se mencionan consideraciones farmacodinámicas que pueden modificar esta situación.

Estrategias para optimizar la dosificación

• En casos donde se requieren concentraciones terapéuticas altas, se puede establecer una posología máxima con intervalos más largos que la semivida por conveniencia.

• La semivida de moxicilina es casi 2 horas; sin embargo, administrar cada 2 horas no es práctico.

• Por lo general, se opta por administrar dosis más grandes cada 8 a 12 horas para mantener niveles efectivos.

Cálculo de concentraciones plasmáticas

• Es fundamental calcular las concentraciones máxima y mínima que resultarán con un intervalo específico entre dosis.

• La concentración mínima en estado estable (CSS mín.) puede calcularse usando una ecuación específica relacionada con la semivida y el intervalo entre dosis.

• El término "ex kilotones" representa la fracción corregida de la última dosis disponible que permanece en el cuerpo durante un intervalo determinado.

Ejemplo práctico: Concentración plasmática

• Se presenta un ejemplo donde se calcula que una dosis sostenida de 0.125 mg de diboxina oral cada 24 horas lograría una concentración plasmática promedio adecuada para el tratamiento.

• Las concentraciones plasmáticas fluctuarían poco respecto a los niveles terapéuticos recomendados, manteniéndose dentro del rango seguro.

Dosis inicial o carga

• Se define "dosis de saturación" como aquella administrada al inicio del tratamiento para alcanzar rápidamente niveles terapéuticos deseados.

• Una dosis inicial puede ser necesaria cuando el tiempo requerido para alcanzar equilibrio es prolongado debido a largas semividas eliminatorias.

Desventajas del uso de dosis de saturación

Riesgos asociados a la dosis de saturación

• El uso de dosis de saturación presenta desventajas significativas que deben ser consideradas.

• Existe el riesgo de exponer a un sujeto susceptible a concentraciones tóxicas, lo cual puede ser peligroso.

• Si el fármaco tiene una semivida larga, se requerirá un tiempo prolongado para que la concentración disminuya si es excesiva.

• Las dosis de saturación suelen ser grandes y se administran rápidamente por vía parenteral, aumentando el riesgo de toxicidad.

• Los efectos tóxicos pueden surgir en sitios que están en equilibrio rápido con el plasma debido a la rápida administración.

Consideraciones sobre la administración

• La dosis inicial calculada con base NBS puede quedar limitada dentro del volumen de distribución central inicial tras su distribución.

• Se recomienda dividir la dosis inicial en fracciones menores administradas en un lapso preestablecido para reducir riesgos.

• Otra opción es administrar la dosis inicial mediante goteo intravenoso continuo durante un periodo determinado.

• En condiciones óptimas, debe suministrarse exponencialmente para expresar acumulación junto con la dosis de mantenimiento utilizando bombas computadorizadas.

Individualización y vigilancia posológica

Importancia de individualizar las dosis

• Es crucial conocer parámetros como F (centilitros), DSSI-1 y otros factores relacionados con la absorción y distribución del fármaco.

• Los esquemas posológicos recomendados son generalmente para pacientes promedio, lo que no considera variaciones interpersonales significativas.

• Las desviaciones estándar en los valores pueden ser inaceptablemente amplias para fármacos con índices terapéuticos reducidos, haciendo esencial la individualización.

Vigilancia terapéutica

• Medir concentraciones plasmáticas permite ajustar esquemas posológicos basándose en resultados clínicos durante el tratamiento.

• Esta medida es adecuada especialmente para fármacos con bajo índice terapéutico como glucócidos cardíacos y anticonvulsivos.

Errores comunes en medición y análisis

Detalles prácticos sobre mediciones

• Es fundamental tener presente errores vinculados a la medición seriada de concentraciones terapéuticas del fármaco.

• Elegir el momento adecuado para obtener muestras es crucial, especialmente entre intervalos entre dosis intermitentes.

Interpretación clínica

• Las cifras obtenidas durante cualquier momento entre las dosis ofrecen información valiosa sobre toxicidad farmacológica.

• Sin embargo, hay variabilidad significativa entre pacientes respecto a sensibilidad al fármaco, complicando interpretaciones clínicas.

Consideraciones sobre la Concentración de Fármacos en el Cuerpo

Importancia de las concentraciones de fármacos

• Las concentraciones de digoxina pueden superar los niveles tóxicos poco después de una dosis oral, aunque no causen intoxicación inmediata.

• Obtener muestras inmediatamente después de la administración puede ser engañoso y no proporciona información útil sobre la eficacia del tratamiento.

Estado de equilibrio y su relevancia

• La obtención de muestras durante un estado de equilibrio es crucial para calcular centílitos y seleccionar la posología adecuada.

• Las concentraciones tras la absorción dependen más de la tasa de absorción que del proceso de eliminación, lo que es menos relevante para dosis a largo plazo.

Momentos adecuados para obtener muestras

• Para ajustar dosis, se recomienda tomar muestras justo antes de la siguiente dosis planificada, cuando las concentraciones son mínimas.

• En algunos casos, si un fármaco se elimina casi por completo entre dosis, puede ser necesario obtener una muestra poco después de administrar una dosis.

Acumulación y medición en insuficiencia renal

• En situaciones como insuficiencia renal, medir las concentraciones antes de la siguiente dosis puede indicar acumulación del fármaco.

• Se sugiere medir tanto las concentraciones máximas como mínimas para tener un panorama más claro del comportamiento del fármaco en el paciente.

Proceso para alcanzar el estado de equilibrio

• Un estado constante se alcanza generalmente después de cuatro semividas si se administra una dosis constante.

• Retrasar la obtención hasta alcanzar el estado equilibrado podría resultar en daño si se trata con fármacos tóxicos.

Estrategias para ajuste posológico

• Se debe realizar un control cuidadoso; tomar la primera muestra tras dos semividas calculadas permite ajustar adecuadamente las dosis.

• Si al inicio las concentraciones son aceptables, se puede mantener la dosificación inicial mientras se espera alcanzar el equilibrio.

Consideraciones sobre docificación intermitente

• Al administrar medicamentos intermitentemente, es crucial saber cuándo tomar muestras; idealmente justo antes del siguiente ciclo.

• Aunque se tomen medidas mínimas antes del siguiente ciclo, es posible calcular promedios utilizando ecuaciones específicas relacionadas con cinética farmacológica.

Ajuste basado en concentración medida

• Para ajustar correctamente las dosis basándose en mediciones reales versus esperadas, se utiliza una razón entre estas concentraciones.

• Por ejemplo, si una concentración medida está por debajo del valor esperado, esto indicaría que sería prudente aumentar gradualmente la dosificación diaria.

Adherencia terapéutica y su impacto

Tratamiento de Enfermedades Crónicas y Apego Terapéutico

Problemas en el apego terapéutico

• El tratamiento de enfermedades crónicas con medicamentos como antipertensores, antiretrovirales y anticumulsivos presenta desafíos significativos en cuanto al apego terapéutico.

• Sin intervenciones específicas para abordar este problema, solo el 50% de los pacientes cumple razonablemente con el plan recetado; aproximadamente un 33% muestra una observancia parcial y uno de cada seis pacientes no sigue las órdenes médicas.

• Se observa que es más común que los pacientes omitan dosis en lugar de excederlas, lo que indica un patrón preocupante en la adherencia a la medicación.