Inmunología del Trasplante 2021 04 14, Nefrología Temas de residencia Dra. Perla Perez

Inmunidad del trasplante

Resumen de la sección: En esta sección se habla sobre la inmunidad del trasplante, que es el estudio de los mecanismos en los que se basa el rechazo al injerto. Se menciona un poco de historia y cómo los descubrimientos científicos han permitido el éxito en los trasplantes.

Historia y conceptos básicos

• Karl Landsteiner descubrió los grupos sanguíneos a principios de la década de 1900.

• Peter Medawar y Jack Miller descubrieron los mecanismos celulares del rechazo al injerto.

• El injerto es todo tejido, célula u órgano que va a ser recibido o trasplantado a un receptor. Hay diferentes tipos de injertos: autoinjerto, aloinjerto e xenoinjerto.

• Los antígenos de trasplante son proteínas genéticamente determinadas que varían entre individuos.

Rechazo del trasplante

• El rechazo es el resultado final de la respuesta inmunitaria del receptor contra elementos genéticamente determinados presentes en el órgano transplantado.

• Los linfocitos T son clave en el rechazo del trasplante.

• Los fármacos utilizados para combatir el rechazo van dirigidos a la actividad y proliferación de los linfocitos T.

Tipos de rechazo

• El rechazo inmediato hiperagudo es producido por anticuerpos preexistentes del receptor contra antígenos del grupo del donante.

• Los linfocitos T actúan como soldados o orquestadores de la respuesta inmunitaria tras el reconocimiento de un antígeno del donante introducido por el injerto.

• El rechazo de largo injerto es una cascada de acontecimientos lesivos que se inicia en primer lugar y principalmente por el reconocimiento de los antígenos extraños del donante por parte del linfocito receptor.

Antígeno del trasplante

Resumen de la sección: En esta sección se habla sobre los antígenos leucocitarios humanos (HLA), que son los principales responsables de desencadenar la activación de los linfocitos.

Antígeno del trasplante

• Los HLA son los principales responsables de desencadenar la activación de los linfocitos.

• Los HLA son proteínas presentes en las células que permiten al sistema inmunológico distinguir entre lo propio y lo ajeno.

• La compatibilidad HLA entre el donante y el receptor es importante para evitar el rechazo.

Clases de células HLA

Resumen de la sección: En esta sección, el hablante describe las dos clases principales de células HLA y sus grupos relevantes.

Clase 1

• La clase 1 comprende varios grupos, siendo los más relevantes clínicamente o clásicos los HLA-A, HLA-B y HLA-C.

• Los antígenos HLA-A, -B y -C se encuentran en las superficies de todas las células nucleadas y plaquetas, pero no en los eritrocitos.

• Una persona hereda dos alelos de cada gen HLA de clase 1 y de clase 2 (uno del padre y otro de la madre), y ambos alelos se expresan como proteínas codominantes.

Clase 2

• La clase 2 se limita a ciertas células mieloides y linfocitos activados.

• Los grupos más importantes clínicamente relevantes son los HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.

• Los péptidos derivados de antígenos exógenos se unen a las moléculas DHLA de clase 2.

Estructura molecular del complejo HLAA

Resumen de la sección: En esta sección, el hablante describe la estructura molecular del complejo HLAA.

Estructura molecular

• El complejo HLAA consta de una cadena alfa (conocida como una cadena pesada) y una cadena beta 2 globulina.

• Los péptidos antigénicos se unen a un pequeño surco que se forma entre los dominios amino terminales de la cadena alfa.

• La cadena beta 2 globulina estabiliza la estructura propia de la molécula de clase 1.

Función del complejo HLAA

Resumen de la sección: En esta sección, el hablante describe la función del complejo HLAA.

Presentación de antígenos

• La función esencial del complejo HLAA es presentar antígenos proteicos a linfocitos T en forma de fragmentos específicos unidos a ellos.

• Los péptidos antigénicos se fijan en las moléculas DHLA.

• Los antígenos exógenos son hidrolizados a péptidos en dos o más lisosomas, mientras que los antígenos endógeno son procesados por proteínas especializadas como transportadores asociados al proceso de antígenos.

Activación de linfocitos T

• El complejo HLA afecta y presenta péptidos al receptor clonotipo específico de los linfocitos T, desencadenando su activación.

• La proteína transmembrana CD8 en los linfocitos T se une al dominio monomórfico de la cadena alfa 3 y estabiliza la interacción entre el complejo HLAA de clase 1, el péptido y el receptor de los antígenos de linfocitos T.

Complejos de Histocompatibilidad

Resumen de la sección: En esta sección, se habla sobre los complejos de histocompatibilidad y su papel en la supervivencia del injerto a largo plazo. También se discuten las moléculas DHL y su función en la modulación de las células natural killers.

Complejos HL A de clase 2 péptidos

• Los complejos HL A de clase 2 péptidos son reconocidos por los receptores de células linfocito T CD4.

• El receptor CD4 refuerza la interacción entre el complejo HLA de clase 2 péptidos y el receptor de las células linfocitos T.

• Los linfocitos T CD4 desempeñan un papel esencial en la orquestación de la respuesta a los monitorios incluyendo la presentación de ayuda para la producción de anticuerpos.

Moléculas DHL

• Las moléculas DHL son proteínas similares al HLA de clase 1 que tienen un polimorfismo limitado.

• Modulan la función de las células natural killers y son dianas para los anticuerpos.

• El HLAG es un ejemplo importante que se expresa intensamente en la placenta donde contribuyen a la tolerancia fetal inhibiendo las natural killers maternas.

Antígenos menores e incompatibilidad

Resumen de la sección: En esta sección, se habla sobre los antígenos menores y cómo pueden desencadenar una halo inmunidad. También se discute cómo la incompatibilidad aveo constituye una potente barrera para el trasplante de órganos.

Antígenos menores de histocompatibilidad

• La respuesta acumulada de antígenos menores de esta compatibilidad es importante.

• El antígeno H-Y es un antígeno menor de histocompatibilidad particular y se encuentra en miembros masculinos de algunas especies.

• Las proteínas mitocondriales polimórficas constituyen otro tipo de antígenos menores de histocompatibilidad que pueden desencadenar una halo inmunidad.

Incompatibilidad aveo

• La incompatibilidad aveo constituye una potente barrera para el trasplante de órganos por dos razones.

• Los humanos generan anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo extraño en la primera infancia.

• Este tipo de rechazo mediado por anticuerpos se caracteriza por la destrucción celular endotelial y necrosis hemorrágica del injerto en cuestiones de minutos u horas tras el trasplante.

Incompatibilidad VIH

Resumen de la sección: En esta sección, se habla sobre cómo la incompatibilidad VIH no supone una barrera para la histocompatibilidad debido a que el principal antígeno es real y responsable solo a la sensibilización tras la exposición al virus.

Incompatibilidad VIH

• La incompatibilidad VIH no supone una barrera para la histocompatibilidad dado que el principal antígeno es real y responsable solo a la sensibilización tras la exposición al virus.

Receptores de células T y células presentadoras de antígenos

Resumen de la sección: En esta sección, se discute el proceso de generación aleatoria de receptores de células T y cómo las células presentadoras de antígenos procesan los antígenos extraños para su reconocimiento por parte del sistema inmunológico.

Generación aleatoria de receptores

• La molécula chele a estos tres sectores se generan de forma aleatoria durante la cogen ya a través de un proceso de reordenamiento genético que da lugar a un repertorio muy diverso de receptores.

• Los receptores son suficientes para reconocer millones de antígenos extraños.

Vías directa e indirecta

• Hay una vía llamada vías de reconocimiento del antígeno por el receptor que logotipos que se divide en una vía directa y una vía indirecta.

• La vía directa se refiere al reconocimiento por parte del receptor sobre proteínas HL-A intactas del donante o extrañas para el receptor.

• La vía indirecta se refiere al reconocimiento por parte del receptor sobre complejos procesados por células presentadoras de antígenos.

Células presentadoras y activación linfocitaria

• Las células presentadoras incluyen las dentríticas, macrófagos, linfocitos B y endoteliales humanas activadas.

• Las células dentríticas son las más potentes y se encuentran en los órganos linfoides primarios y secundarios, así como en los órganos transplantados.

• Las células dentríticas entran en un proceso de maduración durante el cual aumentan la expresión para el HLA y los linfocitos T vírgenes interactúan con estos y son activados por células presentadoras de antígeno.

Señalización de activación linfocitaria

• La activación de los linfocitos T requiere tres señales: señal 1 o señalización del receptor del linfocito T, señal 2 o coestimulación, y señal 3 que son las citocinas.

• La señal 1 se proporciona por la unión del receptor de linfocitos T a complejos HL-A péptido de las células presentadoras de antígenos.

• La señal 2 se produce por una unión de moléculas accesorias especializadas de las células presentadoras de antígenos a sus receptores en los linfocitos T.

• Las principales guías que intervienen en la activación de los linfocitos T son cuatro generales, incluyendo integrinas, moléculas CD28/B7, TNF/TNFR y CD40/CD40L.

Mecanismos de activación y diferenciación de los linfocitos T

Resumen de la sección: En esta sección se describen las moléculas que intervienen en la activación y diferenciación de los linfocitos T, incluyendo las vías estimuladoras y las citocinas.

Moléculas estimuladoras

• Las moléculas CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) expresadas en células presentadoras de antígeno maduro, como células dendríticas, son importantes para la interacción con el receptor CD28 en los linfocitos T.

• La vía CD154/CD40 es importante para la prevención del rechazo al injerto en receptores de trasplante.

• El ligando CD154 (CD40L), también conocido como gp39, está presente en linfocitos B, células dendríticas y macrófagos. El receptor CD40 está presente en células B, células dendríticas y macrófagos.

Citocinas

• Las citocinas son proteínas secretadas por las células presentadoras de antígenos maduras o por los propios linfocitos T. Estimulan la proliferación y diferenciación a múltiples subtipos efectores con fenotipos y funciones distintas.

• Algunas citocinas importantes incluyen interleucina 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21.

Subtipos de linfocitos T

• Los subtipos principales de linfocitos T colaboradores son Th1, Th2, Th17 y Tfh.

• Los linfocitos T citotóxicos son los linfocitos T CD8+.

Vía de la diana de la rapamicina

• La vía de la diana de la rapamicina (mTOR) interviene en la proliferación celular y es inhibida por el fármaco rapamicina.

Limitaciones del uso clínico de la rapamicina en el trasplante

Resumen de la sección: En esta sección se discuten las posibles explicaciones para las limitaciones del uso clínico de la rapamicina en el trasplante, incluyendo su eficacia variable y la elevada incidencia de efectos secundarios.

Funciones celulares y expresión ubicada de la rapamicina

• La actina y la supervivencia celular son funciones propias del mentor y su expresión ubicada en muchos tipos celulares.

• Estas funciones podrían ser posibles explicaciones para las limitaciones del uso clínico de la rapamicina en el trasplante.

Sistema inmunológico innato

Resumen de la sección: En esta sección se describe el sistema inmunológico innato, que consta de células inflamatorias y mediadores solubles que responden instantáneamente a agentes extraños. También se discute cómo este sistema moviliza mecanismos de defensa y activa la respuesta adaptativa.

Células inflamatorias y mediadores solubles

• El sistema inmunológico innato consta de células inflamatorias como los neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas.

• También incluye mediadores solubles que responden instantáneamente a agentes extraños.

• Las células inmunitarias innatas expresan receptores no reordenados codificados por línea germinal que reconocen amplios patrones no propiamente habituales presentes en el microorganismo.

Respuesta inflamatoria y activación de células presentadoras de antígenos

• La respuesta inflamatoria moviliza mecanismos de defensa de primera línea como los fagocitos y la liberación de mediadores inflamatorios agudos.

• Esto provoca la activación y maduración de células presentadoras de antígenos que a su vez activan la respuesta adaptativa de linfocito T.

Soldados de infantería y lesión tisular

• La respuesta adaptativa proporciona los soldados de infantería que eliminan los antígenos extraños y producen lesión tisular o fibrosis en respuesta a citoquinas y anticuerpos liberados por los linfocitos.

Lesión isquemia reperfusión

Resumen de la sección: En esta sección se discute el proceso conocido como lesión isquemia reperfusión, que ocurre cuando se priva del aporte sanguíneo a un órgano obtenido para trasplante. También se describe cómo esta lesión es mediada por el sistema inmunológico innato.

Tiempo de isquemia fría y caliente

• El tiempo durante el cual el órgano está fuera del cuerpo humano se denomina tiempo de isquemia fría.

• El tiempo necesario para completar la revascularización completa del órgano en ese sector se denomina tiempo de isquemia caliente.

Respuesta inflamatoria e infiltración celular

• La respuesta inflamatoria que se produce durante la lesión por isquemia reperfusión está mediada por el sistema inmunológico innato.

• Se caracteriza por lesión y destrucción de las células del injerto, la activación del sistema del complemento y la infiltración del parénquima del injerto por neutrófilos y monocitos.

Papel de las especies reactivas de oxígeno

• Se considera que las especies reactivas de oxígeno liberadas por las células hipóxicas del injerto y las células inmunitarias infiltrantes desempeñan un papel esencial en el proceso de la lesión.

Consecuencias para el trasplante

• La lesión por isquemia reperfusión es la causa principal del retraso en la función del injerto tras el trasplante y posteriores rechazo del órgano.