Dr. Shaw Meetup, January 24, 2026

Introducción al Encuentro de Ross Wonders

Presentación de la Dra. Alice Shaw

• La Dra. Alice Shaw es invitada especial en el encuentro, actualmente trabaja en Dana Farber.

• Se omite su presentación formal para ahorrar tiempo, ya que los materiales de registro la incluyen.

Temática del Encuentro

• La Dra. Shaw presentará datos sobre la nueva terapia dirigida ROSS1, zitasanib (NVL520), proveniente del ensayo Aeros One.

• Se destaca que ha habido avances significativos en el tratamiento del cáncer de pulmón positivo a ROSS1 en los últimos años, siendo zitasanib uno de los más importantes.

Contexto sobre el Cáncer de Pulmón Positivo a ROSS1

Definición y Relevancia

• Los conductores oncogénicos son genes activados por mutaciones o reordenamientos cromosómicos que impulsan el crecimiento descontrolado del cáncer.

• El cáncer se vuelve dependiente del conductor oncogénico; bloquearlo puede llevar a la muerte celular y respuestas clínicas dramáticas.

Importancia del ROSS1

• Aunque es raro (1-2% de adenocarcinomas pulmonares), identificar ROSS1 es crucial debido a las terapias dirigidas efectivas disponibles.

Desarrollo de Inhibidores Dirigidos a ROSS1

Primeros Inhibidores

• El primer inhibidor desarrollado fue crizotinib, considerado un TKI (inhibidor de tirosina quinasa) de primera generación para pacientes con cáncer avanzado positivo a ROSS1.

• Crizotinib mostró resultados extraordinarios en pacientes, estableciendo un estándar durante varios años como terapia inicial efectiva.

Evolución hacia Nuevas Terapias

• Posteriormente se introdujo inrectinib, más potente y con mejor penetración cerebral que crizotinib, convirtiéndose también en una opción estándar inicial para estos pacientes.

Desafíos y Resistencia a Tratamientos

Mutaciones de Resistencia

• Se identificaron mutaciones dentro del gen ROSS1 que permiten a los tumores evadir tratamientos previos como crizotinib e inrectinib; la mutación G2032R es notablemente común entre ellas.

Limitaciones Observadas

• A pesar de su eficacia inicial, ambos inhibidores mostraron limitaciones: recaídas frecuentes en el cerebro debido a la mala penetración del fármaco en la barrera hematoencefálica fueron observadas especialmente con crizotinib.

Nuevos Desarrollos: Zitasanib

Diseño y Desarrollo

• Zitasanib se está desarrollando como una nueva opción terapéutica para pacientes que han recibido tratamientos previos con inhibidores de ROSS1 debido a las limitaciones observadas con los anteriores TKI's mencionados anteriormente.(366)

Eficacia de las terapias dirigidas en el cáncer

Comparación entre terapias dirigidas y quimioterapia

• Las terapias dirigidas son significativamente más efectivas que la quimioterapia en términos de tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión, que mide cuánto tiempo los medicamentos mantienen el cáncer bajo control.

• Las tasas de respuesta para los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) específicos para ROS1 oscilan entre el 70% y el 90%, lo que indica una reducción notable en la carga tumoral en la mayoría de los pacientes tratados.

Avances en tratamientos específicos

• Se observan mayores supervivencias libres de progresión con las nuevas terapias dirigidas ROS1, como repotractib y talotractib, comparadas con generaciones anteriores como crizotinib e inractinib. Esto se debe a su mejor potencia y capacidad para superar mutaciones de resistencia.

• La eficacia es menor en pacientes previamente tratados con TKI ROS1; la tasa de respuesta disminuye al 40-50% y la mediana de supervivencia libre de progresión es aproximadamente entre 9 y 10 meses.

Necesidad de opciones adicionales

• A pesar del potencial duradero inicial, los pacientes eventualmente recaen debido a resistencia, lo que subraya la necesidad urgente de nuevas opciones terapéuticas para aquellos que han recibido tratamientos previos.

• Se espera que un nuevo inhibidor ROS1 pueda lograr resultados similares a los obtenidos con luratinib en cáncer pulmonar ALK positivo, donde se reporta una mediana superior a siete u ocho años en supervivencia libre de progresión.

Efectos secundarios y limitaciones actuales

Impacto sobre calidad de vida

• Los efectos secundarios asociados con los TKI ROS1 disponibles actualmente son una limitación importante, afectando tanto la dosificación eficaz como la calidad de vida del paciente durante tratamientos prolongados.

Perfil de seguridad

• Más del 50% de los pacientes experimentan efectos secundarios severos (grado tres o más), mientras que alrededor del 37-38% requieren reducción en la dosis durante el tratamiento. Solo un pequeño porcentaje necesita interrumpir completamente el TKI debido a estos efectos adversos.

Efectos secundarios comunes

• Los efectos secundarios más problemáticos incluyen mareos, disgeusia (cambio en el gusto) y neuropatía/parestesia (sensación similar a agujas). Estos están relacionados con la inhibición del objetivo TRK por parte del repotractib.

Zitasanib: Un nuevo enfoque prometedor

Diseño racional y eficacia esperada

• Zitasanib fue diseñado teniendo en cuenta las limitaciones actuales; se espera que sea altamente potente contra ROS1 y mutaciones conocidas asociadas a resistencia como G2032R.

Comparativa con otros inhibidores

• En estudios in vitro, zitasanib muestra mayor potencia frente al tipo salvaje no mutado ROSS1 así como ante las mutaciones más comunes relacionadas con resistencia comparado con otros TKI existentes como repotractib y talotractib.

Eficacia y selectividad de Zytanib en el tratamiento del cáncer de pulmón

Potencia contra fusiones ROSS1 y mutaciones de resistencia

• Zytanib muestra alta potencia contra todas las fusiones ROSS1 probadas, manteniendo su eficacia incluso en presencia de mutaciones de resistencia ROSS1.

• A diferencia de otros inhibidores ROSS1 que pierden efectividad ante la mutación G2032R, Zytanib se mantiene eficaz frente a estas mutaciones.

Selectividad mejorada para ROSS1

• La selectividad del Zytanib por ROSS1 es intencional, mostrando un árbol de selectividad kinómica que indica su potente inhibición sobre este objetivo.

• Aunque también es un potente inhibidor de ALK, la inhibición sobre otras quinasas es significativamente menor (10 a 50 veces menos que sobre ROSS1), incluyendo el objetivo problemático TRK-B.

• Comparado con otros TKI ROSS1, Zytanib presenta una mayor selectividad hacia ROSS1, lo que podría resultar en menos efectos secundarios relacionados con TRK.

Penetración cerebral y actividad antitumoral

• Una característica clave del Zytanib es su capacidad para penetrar el cerebro, crucial para tratar y prevenir metástasis cerebrales en pacientes con cáncer.

• En modelos preclínicos, Zytanib penetra en el cerebro similar a Luratinib, mostrando una actividad CNS superior a otros inhibidores como Repotrectinib y Talotractinib.

Ensayo clínico AEROS ONE

• El ensayo clínico AEROS ONE está evaluando la eficacia de Zytanib en pacientes con cáncer pulmonar positivo para ROSS1. La fase uno consistió en escalonamiento de dosis desde 25 hasta 150 mg diarios.

• Se estableció una dosis recomendada para la fase dos: 100 mg diarios. Los pacientes fueron agrupados según su exposición previa a TKI.

Características clínicas de los pacientes tratados

• Un total de 432 pacientes recibieron la dosis estándar; entre ellos, 117 forman parte de la población pivotal con al menos seis meses de seguimiento tras recibir tratamientos previos.

• Las características clínicas muestran un promedio de edad de 57 años; casi el 70% son no fumadores. Aproximadamente la mitad tiene metástasis cerebrales y más de un tercio presenta mutaciones resistentes conocidas.

Eficacia de Zytosanib en Pacientes con Cáncer de Pulmón ROS1 Positivo

Resumen de la Eficacia del Tratamiento

• Se presenta el uso de zytosanib en pacientes que han recibido un inhibidor TKI previo, mostrando una distribución equitativa entre crizotinib y entreinib, con aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes habiendo recibido lorlatinib.

• La tasa de respuesta objetiva en la población tratada fue del 44%, aumentando al 51% para aquellos que solo habían recibido un TKI ROS1 previamente.

• Comparando con otros tratamientos como repotrectinib y talotractib, se sugiere que la tasa de respuesta del 51% es comparable o superior a lo reportado anteriormente.

• La mayoría de los pacientes mostraron regresión tumoral, incluso si no cumplían criterios formales para respuesta; esto incluye a aquellos tratados previamente con TKI y quimioterapia.

• Zytosanib también mostró eficacia en pacientes que recibieron dos o más TKI ROS1, alcanzando una tasa de respuesta del 38%, destacando resultados prometedores incluso después del tratamiento previo con repotrectinib o talotractib.

Durabilidad y Supervivencia Libre de Progresión

• En el próximo encuentro AACR se presentará un conjunto de datos más amplio sobre la eficacia del zytosanib tras tratamientos previos, sugiriendo resultados alentadores.

• La durabilidad de las respuestas es notable; el 93% permaneció en respuesta después de 18 meses. Esto contrasta significativamente con tasas menores observadas en otros tratamientos (60% para repotrectinib).

• Aproximadamente el 70% de los pacientes permanecieron libres de progresión tras 18 meses, lo cual es impresionante comparado con medianas mucho más bajas (9 a 10 meses) observadas con otros TKIs.

Eficacia en Mutaciones Específicas y Metástasis Cerebrales

• Zytosanib mostró eficacia significativa en pacientes con mutaciones G2032R resistentes a otros TKIs, logrando respuestas duraderas.

• En pacientes con metástasis cerebrales medibles, la tasa de respuesta intracraneal fue del 48%, alcanzando hasta un 85% en aquellos tratados previamente con crizotinib.

• Las respuestas intracraneales fueron duraderas; más del 90% continuaron respondiendo más allá de los 12 meses, alineándose con estudios preclínicos sobre penetración CNS.

Datos Emergentes y Seguridad

• En un grupo inicial de pacientes naïve a TKI (35), se reportó una tasa de respuesta del 89%, indicando alta efectividad desde el inicio del tratamiento.

• Los datos emergentes muestran que casi todos los pacientes respondieron significativamente en el cerebro; cuatro tuvieron respuestas intracraneales completas.

• Se continúa reclutando pacientes naïve para construir un conjunto robusto que respalde estos hallazgos prometedores sobre zytosanib.

Este resumen proporciona una visión clara sobre la eficacia y seguridad del zytosanib en diferentes contextos clínicos relacionados con cáncer pulmonar positivo para ROS1.

Efectos Secundarios y Perfil de Seguridad de Zitasanib

Resumen de Efectos Secundarios Comunes

• Se presentan efectos secundarios (TE AES) reportados en el 15% o más de los pacientes, destacando que esta tabla no es una lista completa, sino un resumen de los más comunes.

• Los efectos secundarios más frecuentes incluyen edema periférico, constipación, aumento de niveles sanguíneos de CPK, fatiga y disnea. La mayoría son leves y no severos.

• No se observan muchos efectos secundarios gastrointestinales como náuseas o toxicidad hepática, a diferencia de otros tratamientos como talatrinib.

• Solo el 10% de los pacientes tratados con zitasanib requirieron reducción de dosis; en comparación, más del 30% con repotretinib o talotractinib necesitaron ajustes por efectos adversos.

• La tasa de discontinuación debido a efectos secundarios con zitasanib es solo del 2%, lo que indica un perfil favorable.

Actividad Clínica y Potencial Terapéutico

• Los datos sobre ZTANIB muestran actividad duradera incluso en pacientes que han recibido tratamientos previos con inhibidores ROS1.

• Zitasanib demuestra actividad intracraneal potente en pacientes tratados previamente con TKIs penetrantes al SNC, lo cual es crucial para tratar metástasis cerebrales.

• El perfil de seguridad es extremadamente favorable; la mayoría de los efectos son leves y manejables sin problemas significativos relacionados con la inhibición del track.

Perspectivas Futuras en el Tratamiento del Cáncer Pulmonar

• Se sugiere que zitasanib podría posicionarse como tratamiento inicial debido a su potencia mejorada y capacidad para prevenir resistencia.

• Además de mejorar la eficacia y seguridad, zitasanib ofrece oportunidades para construir combinaciones terapéuticas multimodales que busquen erradicar la enfermedad a largo plazo.

Desafíos en el Paradigma Actual del Tratamiento

• En el paradigma actual se enfrentan mecanismos complejos y heterogéneos de resistencia; esto dificulta un tratamiento efectivo en clínica.

• Se propone iniciar con la terapia dirigida más efectiva como ancla en un enfoque combinado seguido por terapias locales para eliminar células cancerosas residuales.

Conclusión e Interacción

• El Dr. Shaw concluye agradeciendo e invitando a preguntas sobre las presentaciones realizadas durante la charla.

¿Cuál es la relación entre el cáncer de pulmón y las metástasis cerebrales?

Incidencia de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón ROS1 positivo

• Se estima que entre el 20% y el 30% de los pacientes con cáncer de pulmón ROS1 positivo presentan metástasis cerebrales, lo que indica que no es un fenómeno raro.

• A menudo, estas metástasis se descubren incidentalmente durante una resonancia magnética cerebral realizada para estadificación, incluso si el paciente no presenta síntomas.

Estrategias de tratamiento inicial

• En casos comunes donde se detectan metástasis cerebrales pequeñas sin síntomas, se sugiere iniciar un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) penetrante en el sistema nervioso central (CNS), en lugar de optar por radioterapia.

• Los TKI penetrantes han demostrado ser muy efectivos para tratar las metástasis cerebrales y prevenir su desarrollo futuro.

Consideraciones especiales para casos graves

• Si un paciente tiene metástasis cerebrales grandes y sintomáticas que comprometen la función neurológica, puede ser necesario considerar la cirugía neurológica como primera opción para aliviar la presión.

¿Cuándo estará disponible Zitasanib en EE. UU.?

Proceso de aprobación del medicamento

• Se espera que Zitasanib sea considerado para su aprobación en EE. UU. alrededor de septiembre de 2026, aunque esto no es definitivo.

• Hasta que se produzca esta aprobación, existe un programa de acceso expandido a Zitasanib disponible en varios sitios.

Acceso al medicamento fuera de EE. UU.

• No hay información clara sobre cuándo podría presentarse Zitasanib para aprobación fuera de EE. UU., lo cual debe consultarse con colegas internacionales.

Manejo del fracaso terapéutico con TKI

Evaluación del mecanismo de resistencia

• Es crucial entender por qué un tratamiento ha dejado de funcionar; esto incluye buscar mecanismos resistentes que puedan ser abordados mediante nuevas estrategias terapéuticas.

• Se recomienda realizar una biopsia líquida o una biopsia tumoral si es seguro hacerlo, ya que pueden proporcionar información valiosa sobre alteraciones dirigibles responsables del fracaso del tratamiento.

Mecanismos comunes y opciones alternativas

• Un mecanismo común observado es la amplificación del gen MET, conocido por causar resistencia a múltiples terapias dirigidas; identificarlo puede permitir tratamientos adicionales efectivos como inhibidores específicos contra MET.

• La adición de un TKI dirigido a MET puede reinducir respuestas en pacientes que han recaído tras el tratamiento original con TKI.

Importancia y limitaciones de las biopsias líquidas

Efectividad y desafíos

• Las biopsias líquidas han mejorado significativamente pero tienen limitaciones en sensibilidad y detección precisa, especialmente respecto a cambios numéricos como la amplificación del gen MET.

¿Cuáles son los desafíos de las biopsias líquidas en el diagnóstico del cáncer?

Dificultades en la detección de mutaciones

• La amplificación de MET y la pérdida de genes, como el gen MTAP, son difíciles de detectar en una biopsia líquida.

• Las biopsias líquidas son un buen primer paso para evaluar a pacientes con resistencia, pero a menudo se requiere una biopsia del tumor resistente.

Uso de inmunoterapia tras tratamientos fallidos

• Surge la pregunta sobre por qué la inmunoterapia no funciona para la mayoría de los pacientes; es importante agotar todas las opciones antes de considerar esta terapia.

• Los datos muestran que los pacientes con reordenamientos como ALK y ROS1 responden mal a la inmunoterapia, con tasas de respuesta cercanas al 0% en algunos casos.

Razones detrás de la baja respuesta a inmunoterapia

• Los cánceres pulmonares positivos para ROS1 no están asociados con el tabaquismo, lo que resulta en una carga mutacional tumoral baja y menos neoantígenos.

• La falta de células T infiltrantes en estos tipos de cáncer crea un "desierto inmune", dificultando que el sistema inmunológico reconozca y ataque al tumor.

Consideraciones sobre tratamientos combinados

• En caso de considerar inmunoterapia para pacientes con ROS1, generalmente se debe interrumpir el inhibidor ROS1 debido a efectos secundarios significativos cuando se combinan ambos tratamientos.

• Se evita combinar inhibidores tirosina quinasa (TKIs) con inmunoterapia debido a toxicidades inaceptables que pueden surgir.

Decisiones sobre cambios en terapias

• La decisión sobre cambiar a Zitusanib debe ser individualizada; aunque hay datos prometedores, no todos los pacientes deben cambiar inmediatamente si están estables.

• Para pacientes estables durante mucho tiempo bajo un tratamiento específico, se recomienda mantenerlo a menos que surjan toxicidades intolerables.

¿Cómo se manejan las metástasis cerebrales en pacientes con cáncer?

Preferencias del paciente y tratamiento inicial

• La decisión sobre el tratamiento de metástasis cerebrales depende en gran medida de la preferencia del paciente. En casos donde hay una pequeña metástasis cerebral (2-3 mm), se puede optar por radioterapia mientras se mantiene la terapia dirigida.

Cambios en la terapia dirigida

• Se observa un cambio hacia el uso de medicamentos que penetran mejor en el cerebro, especialmente para pacientes bajo terapias dirigidas como ALK. Si un paciente presenta metástasis cerebrales, es más probable que se considere cambiar a un TKI más efectivo.

Eficacia de Zitanid en diferentes situaciones

• La efectividad de Zitanid para derrames pleurales es complicada; aunque puede haber actividad, los derrames pueden ser difíciles de manejar debido a cicatrices en el espacio pleural.

• Para metástasis óseas, Zitanid ha mostrado buena actividad, similar a otros sitios de enfermedad.

Manejo de efectos secundarios y ajustes de dosis

• Si un paciente está tolerando mal un TKI, la decisión entre reducir la dosis o cambiar a otro TKI depende del tipo específico. Los datos clínicos guían estas decisiones.

Proceso para la aprobación de medicamentos

• El proceso incluye recopilar datos preclínicos y clínicos robustos antes de presentar una solicitud a la FDA. Esto implica tener información detallada sobre seguridad y eficacia basada en cientos de pacientes.

Consideraciones sobre ensayos clínicos

• Pacientes con múltiples tipos de cáncer pueden enfrentar restricciones al participar en ensayos clínicos. Sin embargo, cada caso debe evaluarse individualmente según las políticas del ensayo específico.

¿Estamos más cerca de una cura para el cáncer positivo a ROS1?

Exclusiones en ensayos clínicos

• Muchos ensayos clínicos excluyen a pacientes con malignidades secundarias activas, aunque hay excepciones para casos de cáncer en etapas muy tempranas.

• Un nuevo diagnóstico de cáncer que requiere tratamiento activo generalmente dificulta la participación en ensayos clínicos.

Progreso hacia una cura

• Hay un optimismo creciente sobre la posibilidad de curar el cáncer positivo a ROS1, especialmente debido al avance en la comprensión biológica y desarrollo de medicamentos efectivos.

• Las terapias dirigidas son efectivas, pero por sí solas no suelen curar a los pacientes con enfermedad avanzada; se necesitan enfoques multimodales.

Estrategias para eliminar células cancerosas residuales

• Se sugiere combinar terapias dirigidas con quimioterapia u otras terapias dirigidas para atacar el cáncer desde diferentes ángulos.

• Es crucial eliminar las células cancerosas residuales que pueden sobrevivir incluso con tratamientos efectivos, ya que estas pueden dar lugar a resistencia.

Herramientas y enfoques adicionales

• Se están explorando estrategias como radiación o resección quirúrgica de sitios residuales para abordar la persistencia celular.

• La eliminación de la enfermedad residual podría prevenir la resistencia futura, lo cual es un enfoque prometedor en el tratamiento del cáncer.

Reflexiones finales y futuro del tratamiento

• Hay un aumento en las herramientas disponibles y se espera que las combinaciones de tratamientos ofrezcan posibilidades reales de cura.

• No se ha encontrado evidencia clara sobre cómo factores como edad o género afectan la efectividad de las terapias dirigidas, aunque se investiga sobre características moleculares predictivas.

• Agradecimiento a los pacientes por su participación en ensayos clínicos, lo cual ha sido fundamental para avanzar en investigaciones y desarrollar tratamientos efectivos.