Seminario 13 Diferenciacion sexual humana - Rodolfo Rey

Introducción a la Diferenciación Sexual Humana

Presentación del Tema

• Rodolfo Rey da la bienvenida a la clase sobre diferenciación sexual humana, enfocándose en las bases genéticas de esta diferenciación y anomalías relacionadas con los cromosomas sexuales.

• Se abordarán conceptos sobre sexo y género, aspectos anatómicos y fisiológicos, así como los mecanismos genéticos involucrados en la diferenciación sexual durante la vida intrauterina.

Aspectos Genéticos de la Diferenciación Sexual

• Se presentarán ejemplos ilustrativos de anomalías en la genética de la diferenciación sexual, utilizando el término "CD" para referirse a estas anomalías.

• El sexo cromosómico se define por cariotipos XX o XY, que representan más del 99% de la población; no hay un espectro intermedio significativo.

Dimorfismo en Gónadas y Genitales

Expresión Génica Dimórfica

• Los cariotipos 46XX se asocian comúnmente con el sexo femenino y 46XY con el masculino, aunque existen excepciones que serán discutidas.

• En gónadas como testículos y ovarios, ciertos genes se expresan predominantemente en uno u otro, mostrando un dimorfismo claro.

Dimorfismo Menos Notorio

• Aunque hay diferencias en expresión génica entre órganos como hígado y riñones según el sexo cromosómico, estas son menos evidentes comparadas con gónadas y genitales.

Sexo vs. Género: Conceptos Clave

Definiciones Importantes

• El término "sexo" se refiere a características biológicas (cromosomas, genes), mientras que "género" abarca aspectos psicosociales relacionados con la identidad personal.

Identidad de Género

• La asignación legal del sexo al nacer puede no coincidir con cómo una persona se identifica más adelante; esto es lo que se conoce como identidad de género.

Expresión de Género

¿Cómo se define el género y la orientación sexual?

Expresión de género y su evolución cultural

• La expresión de género masculino se asocia a actividades como jugar con pelotas, mientras que la femenina se relaciona con muñecas. Esto refleja una construcción social que varía con el tiempo y la cultura.

• A pesar de los cambios culturales, persiste una asociación entre ciertas actividades y los géneros masculino y femenino.

Orientación sexual: un concepto amplio

• La orientación sexual abarca deseos hacia personas del mismo género, otro género o ninguno, independientemente de la identidad de género o genitales. Existen múltiples alternativas en este espectro.

Aspectos genéticos del sexo cromosómico

Determinación del sexo cromosómico

• El sexo cromosómico es determinado por el cromosoma que aporta el espermatozoide durante la fecundación; puede ser XX (femenino) o XY (masculino).

• Las células sexuales son haploides, lo que significa que contienen solo un conjunto de cromosomas; esto es crucial para entender cómo se forma el cigoto.

Desarrollo embrionario inicial

• Durante las primeras seis semanas, el embrión presenta estructuras indiferenciadas desde un punto de vista anatómico; no hay distinción visible entre gónadas masculinas o femeninas hasta ese momento.

• Este periodo se denomina "indiferenciado" porque las características sexuales aún no están definidas ni diferenciadas morfológicamente.

Importancia del estudio en conejos para entender la diferenciación sexual

Experimentos clave de Alfred Jost

• Alfred Jost realizó experimentos en conejos en los años 40 y 50 que ayudaron a comprender la diferenciación sexual en mamíferos, incluyendo humanos. Su trabajo reveló aspectos fundamentales sobre las gónadas y conductos mesonéfricos durante el desarrollo embrionario.

Diferenciación Sexual en Embriones

Observaciones del Biólogo Francés

• El biólogo francés observó que, al diferenciarse las gonadas en sentido ovárico, los conductos de Wolf desaparecen mientras que los conductos de Müller persisten, formando el útero y la parte superior de la vagina.

• En contraste, cuando las gonadas se diferencian en sentido masculino, los conductos de Müller desaparecen y los conductos de Wolf persisten, formando estructuras como el epidídimo y la próstata.

Experimentos con Embriones

• Se realizó un experimento donde se extirparon las gonadas a embriones de conejo antes de la diferenciación sexual. Todos los recién nacidos presentaron genitales internos y externos femeninos independientemente del cariotipo.

• Este resultado demuestra que la extirpación temprana de las gonadas lleva a una feminización completa de los genitales internos y externos.

Confirmación del Rol Testicular

• Para comprobar sus hallazgos, se implantaron testículos en embriones con ovarios. Los resultados mostraron que la presencia del testículo es determinante para la masculinización de genitales internos y externos.

• La investigación reveló que no importa si hay ovarios; si hay testículos presentes, se produce masculinización. Si no hay testículos, aunque haya ovarios, ocurre feminización.

Hormonas Involucradas

• Se identificó que el testículo secreta testosterona (andrógeno principal), pero también otra hormona conocida como hormona antimülleriana (AMH), responsable de la regresión de los conductos de Müller durante el desarrollo embrionario.

• A partir de la semana 11 del desarrollo embrionario, comienzan a observarse diferencias claras entre embriones con testículos (que producen hormonas masculinas) y aquellos sin ellos.

Cariotipos y Diferenciación Sexual

• Generalmente, individuos con cariotipo 46XX se desarrollan en sentido femenino. Sin embargo, esto plantea preguntas sobre si son necesarios dos cromosomas X para feminizar o uno Y para masculinizar.

Diferenciación Sexual y el Cromosoma Y

La Importancia del Cromosoma en la Diferenciación Sexual

• La presencia del cromosoma Y es determinante para la diferenciación sexual, llevando a la formación de testículos y genitales masculinos.

• Se estudian individuos con síndromes como Turner, donde se observa que la ausencia total del cromosoma Y puede resultar en una diferenciación femenina.

• Investigaciones revelan que incluso con partes faltantes del cromosoma Y, los genitales pueden diferenciarse en sentido femenino, sugiriendo un mecanismo complejo detrás de esta diferenciación.

Descubrimiento del Gen S.R.I.

• Se identifica el gen S.R.I. en el brazo corto del cromosoma Y como crucial para la formación de testículos y masculinización de genitales.

• El gen S.R.I. está ubicado cerca de una región homóloga en el cromosoma X, lo que sugiere interacciones genéticas durante la meiosis.

Mecanismos de Acción y Anomalías

• A finales de 1990, se cuestiona si el S.R.I. es necesario y suficiente para la masculinización fetal; se inician estudios sobre individuos con diferentes configuraciones cromosómicas.

• Se descubre que algunas mujeres XY carecen de S.R.I., lo cual plantea preguntas sobre otros genes involucrados en la diferenciación sexual.

Intercambio Genético Anormal

• Durante la meiosis, puede ocurrir un intercambio anómalo entre los cromosomas X e Y, resultando en variaciones inesperadas en los fenotipos sexuales.

• Si el gen S.R.I. se transfiere al cromosoma X durante este intercambio, puede dar lugar a un individuo XX con características masculinas.

Conclusiones sobre Variabilidad Genética

• Un feto XX sin S.R.I. desarrollará genitales femeninos; esto explica cómo existen mujeres XX sin este gen específico.

• Sin embargo, un 80% de las mujeres XX tienen un S.R.I. normal; esto indica que hay otros factores o genes necesarios para la diferenciación testicular más allá del S.R.I.

Desarrollo de la Cresta Urogenital y Diferenciación Sexual

Formación de la Cresta Urogenital

• La cresta urogenital se origina del mesodermo intermedio y lateral, donde se forma el esbozo de la gónada, que puede ser indiferenciada o una cresta gonadal.

• La expresión del R.I. (gen relacionado con la diferenciación testicular) predomina en esta etapa, llevando a la diferenciación masculina entre las semanas 7 y 9.

Diferenciación Gónadal

• En ausencia del R.I., los genes relacionados con la diferenciación ovárica predominan, resultando en una gónada femenina en individuos XX.

• La presencia del R.I. asegura que los individuos XY desarrollen características testiculares, mientras que su ausencia en XX lleva a un desarrollo ovárico.

Desarrollo de Genitales Internos y Externos

• Tras la diferenciación gonadal, ocurre el desarrollo de genitales internos y externos entre las semanas 9 y 13 de gestación.

• Los testículos producen testosterona y hormona antimülleriana (AMH), esenciales para el desarrollo masculino; el ovario no produce estas hormonas durante este periodo.

Esteroidogénesis y Testosterona

• La producción de testosterona es un proceso complejo llamado esteroidogénesis, donde el colesterol se convierte en testosterona mediante varias enzimas.

• La testosterona se transforma en dihidrotestosterona (DHT), un andrógeno más potente que actúa sobre los genitales externos.

Receptores Hormonales y Efectos

• La DHT se une al receptor de andrógenos codificado por un gen en el cromosoma X, lo cual es crucial para el desarrollo masculino a pesar de asociarse comúnmente con características femeninas.

Receptores y Señalización en la Diferenciación Sexual

Receptor Específico de M H

• El receptor específico de la hormona antimülleriana (M H) se denomina M H R 2, codificado por un gen ubicado en el cromosoma 12, no en los cromosomas X o I.

• Este receptor específico debe interactuar con otro receptor compartido (tipo 1), que no es exclusivo de M H, para llevar a cabo la transducción de señales necesarias para la diferenciación sexual.

Factores Masculinizantes

• La activación del gen SRY por el receptor específico promueve la expresión del gen DAX1, mientras que este último reprime el gen SOX9. Esto influye en la diferenciación gonadal hacia el sentido testicular.

• En fetos con una mutación en SOX9, se observa que no se forman testículos debido a la falta de hormonas testiculares, resultando en genitales femeninos al nacer.

Ejemplos de Anomalías Genéticas

• Un individuo con un cariotipo 46 XY y una mutación patogénica en SOX9 puede presentar genitales femeninos a pesar de tener un SRY normal. Esto demuestra cómo las alteraciones pueden afectar el desarrollo gonadal.

• La duplicación del gen SOX9 puede resultar en una mayor expresión del mismo, llevando a la formación de testículos incluso sin SRY presente.

Dosis Génica y Diferenciación Sexual

• Individuos 46 XX con duplicaciones del gen DAX1 pueden experimentar sobreexpresión que impide la diferenciación adecuada hacia el sentido testicular, resultando en genitales femeninos.

• Se presentan ejemplos ilustrativos donde mujeres XX son SRY positivas pero desarrollan características sexuales femeninas debido a anomalías como duplicaciones o pérdidas funcionales.

Importancia de los Genes y su Expresión

• La correcta dosis génica es crucial; alteraciones pueden llevar a individuos XX con testículos o viceversa.

Variantes Genéticas y Diferenciación Sexual

Desarrollo de Conductos y Estructuras Reproductivas

• Se discute cómo las variantes genéticas pueden influir en el desarrollo de los conductos de Müller (MH), que son esenciales para la formación del útero y trompas en individuos con cromosomas XY.

• La expresión del gen SF1 es crucial, ya que activa la expresión de otros genes involucrados en la diferenciación sexual, como SOX9, lo que puede llevar a una falta de andrógenos y a una feminización en individuos XY.

Expresión Génica y Masculinización

• La falta de andrógenos debido a mutaciones patogénicas puede resultar en genitales femeninos en un individuo XY, destacando la importancia de la correcta expresión génica durante el desarrollo fetal.

• Se enfatiza que no solo se trata de la cantidad de alelos presentes, sino también de su funcionalidad; variantes patogénicas pueden impedir la masculinización adecuada del feto.

Mecanismos Regulatorios en Diferenciación Gonadal

• Se plantea por qué los individuos XY desarrollan testículos: aunque todas las células tienen el cromosoma Y, solo ciertas células expresan genes específicos necesarios para producir testosterona.

• Algunos genes como SOX9 se expresan únicamente en la cresta gonadal durante etapas específicas del desarrollo embrionario, lo cual es esencial para la diferenciación testicular.

Interacción entre Genes y Reguladores

• La combinación específica de genes (SOX9, SRY, SF1, WT1) es necesaria para que la cresta gonadal se diferencie correctamente en testículos.

• Las células no gonadales pueden expresar algunos genes pero carecen de otros necesarios para desarrollar características masculinas adecuadamente.

Ejemplos Experimentales con Ratones

• Se presentan cepas experimentales donde variaciones en la expresión del gen SRY afectan directamente el desarrollo testicular; incluso si el gen está presente, su nivel y momento de expresión son críticos.

• En ratones FBB se observa un pico normal en la expresión del gen SRY necesario para formar testículos; sin embargo, cepas como Acaerne muestran niveles insuficientes que impiden una diferenciación adecuada.

Formación de los Testículos y la Hormona Antimulariana

Importancia de la AMH en el Desarrollo Sexual

• La hormona antimulariana (AMH) es producida por los testículos a partir de la séptima semana de desarrollo fetal, lo que es crucial para la diferenciación sexual.

• Las gonas que se diferencian en ovarios no producen AMH hasta la semana 26, lo que afecta el desarrollo del útero.

Expresión del Receptor de AMH

• La expresión del receptor de AMH en los conductos de Müller ocurre entre las semanas 7 y 9; después, esta expresión desaparece. Esto significa que sin AMH durante este periodo, los conductos no regresan como normalmente deberían.

• La presencia de AMH y su receptor en los conductos permite la regresión normal durante las semanas 8 a 10. Sin embargo, si no hay producción adecuada de AMH, se formará un útero.

Consecuencias de la Falta de AMH

• Si no hay producción suficiente de AMH entre las semanas 8 y 10, el útero se desarrollará independientemente del posterior aumento en la producción de AMH por parte del ovario. Esto explica por qué algunas mujeres tienen un útero a pesar de producir AMH más tarde.

• Es fundamental considerar tanto la existencia como el momento adecuado para la expresión genética en el desarrollo genital normal. Esto incluye factores temporales y espaciales críticos para una diferenciación correcta.

DSD: Disconformidad Sexual

• Se introduce el concepto DSD (Disorder of Sex Development), que se refiere a discrepancias entre sexo genético y genitales externos o internos debido a anomalías en el desarrollo sexual.

• Ejemplos incluyen individuos con cariotipo 46XX pero genitales masculinos o ambiguos, así como casos donde se presentan genitales femeninos cuando se esperaría lo contrario según su genética cromosómica.

Anomalías Cromosómicas y Mosaicismos

• Las anomalías cromosómicas pueden dar lugar a DSD debido a mosaicismos o quimerismos; esto implica células con diferentes cariotipos dentro del mismo individuo, resultando en variaciones significativas en el desarrollo sexual.

• Un ejemplo es un individuo con algunas células con cariotipo 45X mientras otras son 46X; esto puede ocurrir por pérdida temprana de un cromosoma durante las divisiones celulares iniciales del embrión.

Mecanismos Anómalos Durante Diferenciación Sexual

• Se discuten mecanismos anómalos que pueden surgir durante las fases críticas del desarrollo sexual: indiferenciada, diferenciación gonadal y diferenciación genital; cada fase puede presentar defectos específicos que afectan resultados finales esperados.

Anomalías en la Diferenciación Sexual

Formación de Genitales y Anomalías

• Se discute la formación del escroto y los testículos, destacando que el único fallo es la formación del falo, lo que resulta en una agenicia aislada del hénesis.

• Se mencionan síndromes diagnosticados en recién nacidos debido a defectos morfogénicos en los conductos internos o genitales externos, relacionados con variantes patogénicas en genes autosómicos.

• El gen GWNT4 se localiza en el cromosoma 1 y se sugiere familiarizarse con bases de datos sobre enfermedades genéticas para entender mejor las características clínicas asociadas.

Etapas de Desarrollo Gonadal

• Se explica que si hay problemas durante la determinación gonadal, puede resultar en disgenesia gonadal, donde los testículos no se forman correctamente.

• La falta de producción hormonal adecuada por parte de los testículos mal formados lleva a un desarrollo sexual ambiguo o atípico.

Consecuencias de Defectos Genéticos

• Si hay una variante patogénica que afecta la diferenciación testicular, esto puede resultar en genitales internos y externos no masculinizados, llevando a un fenotipo femenino completo.

• En casos donde hay formación parcial del testículo, puede haber insuficiente producción hormonal resultando en genitales ambivalentes o atípicos.

Síndromes Asociados a Disgenesia Gonadal

• Existen síndromes caracterizados únicamente por disgenesia gonadal sin otras anomalías fenotípicas significativas.

• Algunos genes afectan tanto el desarrollo gonadal como otros sistemas (ej. sistema nervioso central), lo que complica el diagnóstico y tratamiento.

Variantes Patogénicas y Fenotipos Complejos

• La presencia de variantes patogénicas puede llevar a condiciones complejas donde coexisten tejidos ováricos y testiculares dentro del mismo individuo.

Síndromes No Disgenéticos y su Impacto en la Diferenciación Sexual

Introducción a los Síndromes No Disgenéticos

• Se discute que en ciertos síndromes no disgenéticos, las gonas se forman correctamente, pero hay problemas en la producción o acción de hormonas. Esto puede ocurrir en la síntesis hormonal o en los receptores.

Defectos en la Producción de Hormonas

• Se menciona que aunque las gonas están presentes, pueden existir defectos en la producción de esteroides como la testosterona o insensibilidad a esta hormona debido a mutaciones patogénicas.

Ejemplo de Hipoandrogenismo

• Un ejemplo es el caso donde las células de Leydig tienen mutaciones que afectan la síntesis de testosterona, resultando en hipoandrogenismo y una fenotipificación femenina sin útero.

Características del Fenotipo Femenino

• A pesar de tener testículos, el individuo presenta genitales externos femeninos debido a una insuficiente producción de andrógenos para masculinizar completamente los genitales internos y externos.

Ambigüedad Genital

• En casos menos severos, puede haber suficiente testosterona para evitar un fenotipo femenino completo, resultando en genitales ambiguos. Esto ocurre cuando hay una cantidad intermedia de andrógenos.

Insensibilidad a los Andrógenos: Consecuencias y Ejemplos

Variantes Patogénicas del Receptor Androgénico

• Si hay insensibilidad completa al receptor androgénico, el individuo tendrá genitales externos femeninos pero carecerá de útero debido a la regresión provocada por la MH.

Actividad Parcial del Receptor Androgénico

• Cuando existe actividad parcial del receptor androgénico, se presentan genitales ambiguos sin útero. La falta total o parcial afecta directamente el desarrollo sexual.

Síndrome de Persistencia de Conductos Müllerianos

• Si los testículos producen andrógenos normalmente pero hay resistencia a la MH, esto puede resultar en un varón con útero. Este síndrome es raro y está relacionado con anomalías genéticas específicas.

Anomalías Genéticas Relacionadas con Diferenciación Sexual

Resumen Visual de Anomalías Genéticas

• Se presenta una tabla que ilustra ejemplos de anomalías genéticas relacionadas con trastornos hormonales y diferencias sexuales no disgenéticas.

Insensibilidad Completa a los Andrógenos

• En individuos con insensibilidad completa a los andrógenos, aunque sus genitales son femeninos, poseen testículos dentro del abdomen produciendo hormonas masculinas durante el desarrollo fetal.

Efecto sobre el Desarrollo Físico

Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

Introducción a las Enfermedades Genéticas

• Se presenta un ejemplo típico de enfermedades ligadas al cromosoma X, donde los varones tienen una sola dosis del gen del receptor de andrógenos, mientras que las mujeres poseen dos dosis.

• Las mujeres portadoras pueden tener un gen mutado (R-menos), lo que no afecta significativamente su fenotipo debido a la presencia de un segundo cromosoma X normal.

Transmisión y Manifestación de Mutaciones

• Un individuo masculino puede heredar el cromosoma Y de su padre y un cromosoma X mutado de su madre, resultando en un hemizigoto mutado con efectos fenotípicos notables.

• La transmisión del gen mutado se manifiesta en individuos masculinos, aunque también puede haber descendencia femenina portadora con características similares a su madre.

Variantes Genéticas y Resultados Fenotípicos

• En la descendencia, se pueden presentar cuatro variantes: mujer afectada por la variante patogénica, mujer portadora, varón normal y mujer homocigota normal.

• Se describen diferentes combinaciones genotípicas que pueden surgir en generaciones sucesivas dentro de una familia afectada por estas condiciones.

Exceso Androgénico en Individuos XX

• Se introduce el concepto de individuos XX con producción excesiva de andrógenos que resulta en masculinización inesperada durante el desarrollo fetal.

• La hiperplasia suprarrenal congénita es mencionada como una causa común para este exceso androgénico, provocando genitales externos masculinizados incluso en fetos XX.

Implicaciones Clínicas y Tratamientos

• Otras causas no genéticas como tumores también pueden contribuir a la producción excesiva de andrógenos durante el embarazo.

• Se discute la posibilidad de intervención quirúrgica para corregir genitales masculinizados y se recomienda criar a estos individuos como femeninos cuando sea apropiado.

Ejemplificación y Resumen Final

Diagnóstico Genético en Individuos con DSD

Proceso de Diagnóstico Genético

• El diagnóstico genético comienza con el fenotipado, que implica la caracterización fenotípica del individuo a través de exámenes físicos y estudios por imágenes.

• Se utilizan términos estándar conocidos como HPO (Human Phenotype Ontology) para describir anomalías, facilitando la comunicación sobre características anatómicas y hallazgos radiológicos.

• El análisis genotípico se inicia revisando el cariotipo, utilizando diversas técnicas para identificar anomalías cromosómicas que puedan afectar la diferenciación sexual y síntesis hormonal.

• Si el cariotipo no explica el cuadro clínico, se procede a la secuenciación del ADN, incluyendo estrategias de secuenciación masiva para analizar múltiples genes simultáneamente.

Caso Clínico: Adolescente con Retraso Puberal

• Se presenta un caso de una adolescente de 14 años sin desarrollo mamario ni menstruación. Esto se clasifica como retraso puberal codificado como HP00800823 en HPO.

• La paciente también muestra un desarrollo mamario retrasado, lo cual tiene su propio código HPO.

• Un examen ecográfico revela un útero infantil y ausencia de ovarios; los análisis hormonales muestran niveles elevados de ECH y LH, así como estradiol bajo.

Diagnóstico Final

• Con base en los resultados hormonales y ecográficos, se realiza una biopsia gonadal que confirma una disgenesia agonal pura; la paciente es 46 XX sin tejido testicular presente.

• La falta de testosterona y estrógenos justifica el desarrollo infantil del útero y las mamas. El diagnóstico final es DSD por disgenesia agonal sin afectación sistémica adicional.

Análisis Cariotípico

• En este contexto, se utiliza un cariotipo tradicional realizado en linfocitos sanguíneos periféricos. Este estudio permite observar las características cromosómicas mediante técnicas específicas de bandeo.

Análisis de Técnicas Genómicas

Comparación entre CGH y Cariotipo

• La técnica de array CGH es preferible en ciertos contextos, especialmente donde el cariotipo tradicional es menos efectivo debido a limitaciones económicas o tecnológicas en algunos países.

• Si no se detectan anomalías en el cariotipo convencional, puede haber pérdidas o ganancias de secuencias de ADN que son demasiado pequeñas para ser identificadas por este método.

Aplicación del Array CGH

• La hibridación genómica comparativa (CGH) permite identificar variaciones genéticas al comparar el genoma del individuo con un genoma de referencia, utilizando ADN de sangre periférica.

• Esta técnica tiene una resolución mínima de 100 kilobases; si las alteraciones son menores, como la pérdida de 50 mil pares de bases, no serán detectadas.

Resultados y Conclusiones Iniciales

• En el análisis realizado no se encontraron pérdidas ni ganancias significativas en material genético; se observó un cariotipo normal con cromosomas X e Y presentes.

• A pesar del resultado normal del cariotipo y la CGH, se sospecha la existencia de variantes génicas más pequeñas que podrían no ser detectadas por estas técnicas.

Amplificación y Análisis Genético

• Se realiza una PCR para amplificar el gen GNR utilizando ADN periférico. Esto ayuda a confirmar la presencia del gen en comparación con controles normales.

• En los resultados, se amplificaron tanto el GNR como otro gen control; esto sugiere que el GNR está presente pero no descarta posibles variantes menores.

Secuenciación Masiva y Filtrado de Variantes

• Se lleva a cabo un estudio NGS (secuenciación masiva), analizando todos los genes del exoma completo para detectar diferencias respecto a un exoma normal.

Análisis de Variantes Genéticas y su Patogenicidad

Criterios de Evaluación de Variantes Genéticas

• Se menciona la importancia de los criterios establecidos por la ACMG para evaluar variantes genéticas, donde se analizan seis variantes en un gen específico.

• Una variante particular introduce un codón stop en la posición 322 del gen M, siendo identificada 157 veces en el análisis masivo, con una distribución heterocigota entre alelos alternativos y de referencia.

• La variante encontrada es considerada rara en bases de datos poblacionales, lo que aumenta su probabilidad de ser patogénica.

Evaluación y Clasificación de la Variante

• Siguiendo las recomendaciones de la ACMG, se asigna un puntaje a cada criterio; esta variante suma 9 puntos, indicando que es probablemente patogénica.

• El estudio molecular revela que la variante en el gen Mirf es causante de enfermedad, confirmando su naturaleza patogénica tras análisis adicionales.

Origen y Transmisión de la Variante

• Se investiga a los progenitores y no se encuentra la variante en ellos, sugiriendo que ocurrió durante la gametogénesis o meiosis.

• La mutación puede haber surgido en uno de los gametos (óvulo o espermatozoide), resultando en una transmisión no hereditaria.

Fenotipado y Manifestaciones Clínicas

• Se consulta bases de datos como Homim para identificar fenotipos asociados; se menciona el síndrome cardiourogenital como posible manifestación.

• En el fenotipado realizado a la paciente solo se encuentra una anomalía menor: mesocardia, sin repercusiones clínicas significativas.

Importancia del Estudio Genético

• Se destaca cómo el estudio fenotípico y genotípico ayuda a entender condiciones como DCD (disgenesia cardiaca disgenética).

Diferenciación Sexual y Hormonas

Influencia de los Genes y Hormonas en la Diferenciación Sexual

• La diferenciación sexual está influenciada por genes específicos que determinan la producción de hormonas. Los conductos de Bolf son unipotenciales, generando solo derivados masculinos, mientras que los conductos de Mi Alert producen únicamente derivados femeninos.

• Aunque los ovarios y testículos están presentes desde el inicio, su influencia se manifiesta más tarde en la adolescencia y vida adulta. Sin embargo, no afectan directamente la diferenciación sexual inicial.

• Los testículos producen dos hormonas clave para la diferenciación sexual: andrógenos y hormona antimülleriana (MH). Estas hormonas son fundamentales en las etapas del desarrollo sexual.

Anomalías Genéticas y su Impacto

• Las anomalías genéticas pueden resultar en malformaciones que no afectan la producción hormonal pero sí pueden alterar el desarrollo sexual. Esto puede llevar a discordancias entre el cariotipo (XC o XX) y los genitales.

• Las anomalías genéticas pueden ser causadas por alteraciones en la expresión génica, ya sea insuficiente o excesiva. No siempre hay una relación directa entre genotipo y fenotipo.