Seminario 14 Cromosomas sexuales y herencia - Rodolfo Rey

Introducción a la Herencia Ligada al Cromosoma X e Y

Presentación del Tema

• Rodolfo Rey introduce el seminario sobre cromosomas sexuales, inactivación del cromosoma X y herencia ligada a los cromosomas X e Y.

Estructura de la Clase

• La clase comenzará con un repaso de los cromosomas sexuales, seguido por su comportamiento durante mitosis y meiosis.

• Se abordarán temas como la inactivación del cromosoma X y la herencia ligada al cromosoma X.

Cromosomas Sexuales: Estructura y Función

Características de los Cromosomas Sexuales

• Los humanos tienen 23 pares de cromosomas; 22 son autosomas y el par sexual es XX en mujeres y XY en hombres.

• El cromosoma X es significativamente más grande que el Y, conteniendo aproximadamente 164 megabases frente a solo 60 megabases del Y.

Comparación entre Autosomas y Cromosomas Sexuales

• A diferencia de los autosomas, donde ocurre el entrecruzamiento en cualquier parte, en los cromosomas sexuales esto solo sucede en regiones pseudoautosómicas.

• Las regiones pseudoautosómicas permiten el intercambio genético similar al de los autosomas.

Intercambio Genético Anómalo

Ejemplificación de Intercambio Genético

• En condiciones anormales, puede haber intercambio genético fuera de las regiones pseudoautosómicas.

• Se menciona el caso del gen SRY que puede trasladarse al cromosoma X, resultando en un varón XX.

Genes Específicos en Cromosomas Sexuales

Genes Clave en el Cromosoma Y

• El cromosoma Y tiene pocos genes conocidos relacionados con la determinación testicular (gen SRY).

Genes Importantes en el Cromosoma X

• Más de 800 genes específicos se encuentran en el cromosoma X; muchos están inactivados excepto algunas regiones específicas.

Comportamiento Durante la División Celular

Proceso Mitótico

• Antes de la mitosis, las células son diploides con dos copias homólogas por cada autosoma.

• Durante la fase S, se duplica el ADN formando dos cromátides hermanas para cada homólogo.

¿Qué ocurre durante la meiosis?

Proceso de la Meiosis

• La meiosis es una división celular que ocurre en las células terminales del ovario y testículo, generando gametas a partir de ovocitos y espermatocitos.

• En la fase S, las células diploides duplican su ADN, resultando en cromátidas hermanas. Durante la primera división meiótica, se produce el apareamiento y entrecruzamiento de cromátidas.

• Al finalizar la primera división meiótica, se obtienen células con 22 autosomas y un cromosoma sexual, cada una con material genético intercambiado entre los progenitores.

• Los gametos resultantes (espermatozoides y ovocitos secundarios) contienen un solo cromosoma que puede tener ADN intercambiado.

Diferencias en el Desarrollo Fetal

• En los varones, las espermatogonias se multiplican por mitosis durante la vida fetal; mientras que en las mujeres, los ovocitos primarios comienzan la meiosis pero se detienen hasta la pubertad.

• La meiosis en hombres comienza en la pubertad, dando lugar a espermatozoides tras varias divisiones celulares.

• En mujeres, el ovocito primario retoma la meiosis durante el desarrollo puberal para formar un ovocito secundario.

Cromosomas Sexuales Durante la Meiosis

• Los cromosomas sexuales solo pueden aparearse en regiones específicas llamadas pseudoautosómicas. Esto permite el intercambio de material genético similar al de los autosomas.

• Durante la primera división meiótica, cada espermato secundario recibe uno de los cromosomas sexuales (X o Y), mientras que las espermátides resultantes tendrán un solo cromosoma simple después de la segunda división meiótica.

Intercambio Genético en Ovocitos

• En ovarios, el intercambio de material genético también ocurre entre dos cromosomas X homólogos. Cada ovocito tendrá un único cromosoma X al final del proceso.

• El intercambio puede ocurrir a lo largo del cromosoma X completo debido a su homología.

Determinación del Sexo Cromosómico

• Los individuos masculinos aportan tanto un cromosoma X como uno Y a sus gametas; mientras que todos los ovocitos femeninos llevan un cromosoma X.

• El sexo del individuo es determinado por el tipo de espermatozoide (X o Y). Por lo tanto, el X siempre proviene de la madre y el I siempre del padre.

Inactivación del Cromosoma X

Inactivación del Cromosoma X y sus Implicaciones

Diferencias entre individuos 46X y 46XI

• Los individuos con cariotipo 46X tienen dos dosis de la mayoría de los genes específicos del cromosoma X, mientras que los individuos 46XI solo tienen una dosis debido a la ausencia de estos genes en el cromosoma I.

• A pesar de tener un cromosoma X adicional, no hay un aumento proporcional en la cantidad de ARN o proteínas codificadas por esos genes en los individuos XX.

Proceso de Inactivación del Cromosoma X

• La inactivación del cromosoma X, descrita por Mary Lyon en la década de 1960, resulta en una compensación de dosis que iguala la expresión génica entre hombres y mujeres.

• Este proceso se denomina "lionización" y tiene tres características: es aleatoria, fija e incompleta.

Características de la Inactivación

• La inactivación es aleatoria; el cromosoma X paterno o materno puede ser inactivado en diferentes células, creando un mosaicismo.

• Una vez que un cromosoma X se inactiva en una célula, esta inactivación es permanente para todas las células descendientes.

Manifestaciones Citogenéticas

• Desde el punto de vista citogenético, se observa un corpúsculo conocido como "corpúsculo de Barr" que indica qué cromosomas X están activos o inactivos.

• En mujeres normales (46XX), se presenta un corpúsculo de Barr debido a la presencia tanto del cromosoma activo como del inactivo.

Excepciones a la Inactivación

• En el síndrome de Turner (45X), no hay corpúsculos de Barr ya que solo hay un único cromosoma X presente.

Inactivación del Cromosoma X y sus Implicaciones

Mecanismo de Inactivación del Cromosoma X

• La inactivación del cromosoma X se observa principalmente en mujeres debido a la presencia de un cromosoma X inactivo, mientras que los hombres generalmente no tienen esta característica, excepto en casos como el síndrome de Klinefelter.

• Un ARN largo codificante llamado "Xist" recubre el cromosoma X inactivo y recluta proteínas que inhiben la transcripción del resto del cromosoma, manteniéndolo inactivo.

• Este proceso genera una señal que induce la condensación del cromosoma inactivo, formando lo que se conoce como corpúsculo de Barr o cromatina sexual.

Efecto de Cromosomas X Adicionales

• Las personas con más de dos cromosomas X (como en el síndrome de Klinefelter) presentan características fenotípicas distintas a las esperadas si la inactivación fuera completa.

• La razón detrás de estas diferencias es que la inactivación no es total; algunas regiones escapan a este proceso y siguen expresándose.

Expresión Genética y Altura

• Aproximadamente entre el 15% y 20% de los genes en el cromosoma X escapan a la inactivación, lo cual puede resultar en una expresión genética duplicada.

• Por ejemplo, un gen relacionado con el crecimiento (Shox), presente en regiones que no se inactivan, contribuye a una mayor estatura en individuos con múltiples cromosomas X.

Mosaicismo por Inactivación Aleatoria

• El gen GPR143 está asociado al albinismo ocular ligado al cromosoma X. Su expresión depende de qué alelo se encuentra activo tras la inactivación aleatoria.

• En mujeres portadoras, puede haber un mosaicismo donde algunas células expresan el alelo normal y otras el mutado, resultando en variaciones fenotípicas visibles.

Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

Enfermedades Genéticas y su Transmisión

Introducción a las Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

• Se menciona que la transmisión de ciertas enfermedades genéticas es comúnmente atribuida a las mujeres, mientras que los hombres son quienes sufren estas condiciones.

• Se discute la importancia de identificar el tipo de aminoácido en posiciones específicas del ADN, como cisteína y tirosina, para determinar variantes normales o patogénicas.

Ejemplo de Herencia en Árbol Genealógico

• Se presenta un árbol genealógico donde un varón sano es portador de una variante genética en el cromosoma X, afectando a sus hijas con falla ovárica primaria.

• Este caso desafía la noción tradicional de que solo las mujeres transmiten enfermedades ligadas al cromosoma X.

Comprensión de Mecanismos Genéticos

• El objetivo del estudio es entender los mecanismos subyacentes a las enfermedades genéticas y cómo se transmiten los caracteres normales entre padres e hijos.

• Las enfermedades ligadas al cromosoma X son aquellas causadas por secuencias alteradas en este cromosoma, diferenciándose entre herencias recesivas y dominantes.

Clasificación de Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

• Las enfermedades recesivas se manifiestan cuando no hay un alelo normal presente en el cromosoma X activo; esto puede ocurrir tanto en individuos XY como XX.

• En contraste, las enfermedades dominantes requieren solo un alelo anormal en el cromosoma X activo para manifestarse.

Ejemplo Práctico: Diabetes Insípida Nefrogénica

• Se introduce el receptor V2 para la arginina vasopresina, crucial para la reabsorción de agua en los riñones; su anomalía causa diabetes insípida nefrogénica.

• La diabetes insípida nefrogénica resulta en una pérdida excesiva de agua debido a la resistencia a esta hormona, diferenciándose claramente de otros tipos de diabetes.

Análisis del Árbol Genealógico Relacionado con Diabetes Insípida

• Un análisis detallado muestra cómo un varón sano y una mujer portadora pueden tener descendencia afectada o portadora sin manifestar síntomas.

Análisis de la Herencia Genética en Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

Descendencia de Portadores y No Portadores

• En una familia analizada, se establece que la mitad de los descendientes serán sanos portadores y la otra mitad sanos no portadores.

Ejemplo del Padre Afectado

• Se presenta un caso donde el padre tiene diabetes insípida nefrogénica debido a una variante en el cromosoma X. La madre es sana y no portadora.

• Los varones recibirán un cromosoma I del padre (no afectado) y un cromosoma X normal de la madre, resultando en dos varones sanos.

• Las mujeres recibirán el cromosoma X mutado del padre y uno normal de la madre, siendo heterocigotas (portadoras sanas).

Implicaciones de las Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

• Se concluye que las enfermedades ligadas al X son transmitidas por mujeres pero afectan a hombres; sin embargo, en este caso, el padre también sufre la enfermedad.

Análisis de Otro Caso Familiar

• Se introduce un nuevo ejemplo con un varón enfermo y una mujer portadora. Este escenario es más raro y puede ocurrir en comunidades endogámicas.

• El padre transmite a sus hijos varones el cromosoma I y a sus hijas el cromosoma X afectado. La madre puede transmitir tanto el cromosoma normal como el afectado.

Resultados Genéticos en Descendencia Mixta

• En este caso, se pueden tener mujeres homocigotas o heterocigotas compuestas. Esto implica variabilidad genética entre los afectados.

• De los varones, uno será emisiogoto afectado y otro sano. Aquí se cuestiona si las enfermedades ligadas al X solo afectan a hombres.

Complejidad Adicional: Análisis Genético

• Se plantea realizar análisis genéticos para determinar cariotipos normales; sin embargo, esto no proporciona información diagnóstica suficiente.

• Al secuenciar el gen ABPR2, se encuentra una delesión que afecta la proteína resultante, lo cual tiene implicaciones clínicas significativas.

Variantes Patogénicas en Familiares

• El análisis revela que aunque ambos padres tienen diabetes insípida nefrogénica, no comparten la misma variante genética; esto resalta la complejidad hereditaria.

Análisis de la Herencia Genética y Mutaciones

Portadores Sanos y Heterocigotos Compuestos

• La primera hermana es portadora sana, con un alelo mutado del padre y un alelo normal de la madre.

• La segunda hermana presenta una mutación en ambos alelos, lo que indica una heterocigosis compuesta. Esto sugiere que hay una delesión significativa en el gen correspondiente.

• Se menciona que esta mujer no es homocigota, sino heterocigota compuesta, afectada por dos variantes diferentes: una con uma delesión pequeña y otra con uma delesión mayor.

Técnicas de Amplificación de ADN

• Para detectar estas variaciones genéticas se utiliza la técnica PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa), que amplifica secuencias específicas de ADN.

• Si hay una delesión pequeña (de tres pares de bases), no se podrá distinguir entre productos amplificados debido a su tamaño similar; sin embargo, las grandes delesiones no se amplificarán en absoluto.

• Existen técnicas adicionales como el arrey CGH o MLPA para identificar grandes deleciones o alteraciones genéticas más complejas.

Manifestación de Enfermedades Ligadas al Cromosoma X

• Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se manifiestan cuando un individuo carece de un alelo normal activo en su cromosoma X. Esto afecta tanto a hombres como a mujeres dependiendo del tipo de alelos heredados.

• En el caso del receptor GPR 143, los varones sanos tienen solo un alelo normal, mientras que las mujeres pueden ser portadoras sanas o afectadas dependiendo del alelo recibido de cada progenitor.

Ejemplo Clínico: Raquitismo Hipofosfatémico

• El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X es causado por una variante patogénica en el gen FECS, responsable de regular el metabolismo del fosfato mediante FGF23.

Enfermedades Ligadas al Cromosoma X y su Herencia

Características de la Enfermedad

• Se describen características como estatura baja, anomalías dentales y niveles bajos de fosfato en sangre debido a la pérdida renal de este mineral.

• En un ejemplo familiar, se observa que una mujer tiene un cromosoma X normal y uno afectado, mientras que el varón tiene un X normal y otro cromosoma no relacionado.

• Las mujeres heredan forzosamente un cromosoma X normal del padre y pueden recibir uno mutado o normal de la madre; esto afecta su estado como portadoras o enfermas.

Transmisión de la Enfermedad

• La enfermedad ligada al X puede afectar tanto a hombres como a mujeres; en este caso, las mujeres también sufren la enfermedad.

• En la descendencia, el 50% de los varones serán enfermos y el 50% sanos; lo mismo ocurre con las hembras en términos de ser portadoras o no.

Ejemplo del Gen BMP15

• El gen BMP15 está ubicado en el cromosoma X y es crucial para la foliculogénesis ovárica. Su mutación causa atresia folicular y falla ovárica prematura en mujeres.

• Los hijos masculinos no heredarán el cromosoma afectado del padre, resultando en que sean sanos; las hijas serán heterocigotas y enfermas por heredar el X afectado.

Herencia Ligada al Cromosoma Y

• Se discute cómo las enfermedades ligadas al cromosoma Y son raras porque muchos genes están relacionados con la fertilidad masculina; si hay mutaciones que causan infertilidad, no se transmiten a la descendencia.

Diagnóstico de Enfermedades Genéticas

Análisis de Anomalías Genéticas y Enfermedades Asociadas al Sexo

Estrategias de Secuenciación Genética

• Se discuten las anomalías estructurales en los cromosomas sexuales, específicamente en el X o en el I. Si no se encuentran anomalías significativas en el cariotipo, microarreglo o MLPA, se procede a la secuenciación del ADN.

• La secuenciación puede realizarse mediante técnicas de un solo gen (secuenciación Sanger) cuando hay alta sospecha de un gen específico, o mediante secuenciación masiva (NGS) si varios genes son potencialmente causales.

Trastornos Asociados al Sexo

• Es importante distinguir entre rasgos o enfermedades asociadas al sexo y aquellas que están vinculadas a los cromosomas sexuales. Ejemplos incluyen trastornos tiroides más comunes en mujeres sin relación con los cromosomas sexuales.

• La hipertensión arterial y la cardiopatía son más frecuentes en varones, pero no están relacionadas directamente con los cromosomas I o X.