Seminario 12 Herencia monogénica autosómica dominante y recesiva - Sebastián Giusti

Análisis de los Patrones de Herencia Clásica

Introducción a la Genética Médica

• Se presenta el tema de la clase: análisis de patrones de herencia clásica, enfocándose en enfermedades genéticas autosómicas.

• Se define las alteraciones monogénicas o mendelianas como cuadros clínicos determinados por variantes alélicas patogénicas en un solo gen.

Principios Mendelianos

Ley Cero o Dominancia

• La ley cero establece que los rasgos pueden ser dominantes o recesivos, afectando cómo se manifiestan en el fenotipo.

• Los rasgos dominantes requieren una única variante patogénica para manifestarse, mientras que los recesivos necesitan dos variantes (una materna y otra paterna).

Representación Alélica

• Las variantes patogénicas se representan con letras mayúsculas para rasgos dominantes y minúsculas para recesivos.

• Es importante no confundir el fenotipo (características observables) con el genotipo (variantes alélicas).

Segregación y Distribución Independiente

Segunda Ley de Mendel: Segregación

• La segunda ley menciona que durante la formación de gametas, las variantes alélicas se segregan en células distintas.

• Se utilizan diagramas de Punnett para representar las probabilidades de combinación genética entre individuos.

Tercera Ley de Mendel: Distribución Independiente

• Esta ley indica que las variantes alélicas pertenecientes a diferentes genes se distribuyen independientemente unas de otras.

• Esto implica que los signos y síntomas pueden aparecer igualmente en individuos XX o XY.

Identificación del Patrón de Herencia

• La recurrencia de afectados en generaciones es un indicador clave para identificar si una patología es mendeliana.

Análisis de Patrones de Herencia Genética

Introducción a los Patrones de Herencia

• Se abordarán dos patrones de herencia: autosómico dominante y autosómico recesivo, dejando para una clase posterior los patrones ligados a cromosomas sexuales.

• La clasificación se basa en la localización del gen que causa los signos y síntomas, enfocándose hoy en variantes patogénicas en pares autosómicos (1 al 22).

Características del Patrón Autosómico Dominante

• Este patrón se caracteriza por la presencia de individuos afectados en múltiples generaciones, donde cada individuo afectado tiene al menos un progenitor afectado.

• No hay diferencias significativas entre géneros; tanto hombres como mujeres pueden ser afectados.

Razonamiento sobre la Herencia

• Los individuos afectados suelen tener una constitución genética heterocigota, heredando típicamente una única variante patogénica de uno de sus progenitores.

• Un individuo afectado debe haber heredado su variante patogénica, lo que implica que su progenitor también está afectado.

Riesgo de Recurrencia y Ejemplo Práctico

• Existe un 50% de riesgo de recurrencia en la descendencia; esto se ilustra mediante un cuadro de Punet mostrando las posibles combinaciones genéticas entre un individuo afectado y uno no afectado.

• Aplicando la segunda ley de Mendel, el riesgo se distribuye equitativamente entre descendencias portadoras o no portadoras.

Caso Específico: Condroplasia

• La condroplasia es un trastorno óseo autosómico dominante presente en aproximadamente 1 de cada 25,000 nacimientos.

• Sus síntomas incluyen baja estatura y acortamiento risomélico. También presenta complicaciones como estenosis espinal lumbosacral.

Proceso Fisiológico Afectado

• El proceso fisiológico alterado es la osificación endocondral, donde el crecimiento normal del cartílago se ve comprometido.

Identificación de la Condroplasia y su Genética

Introducción a la Condroplasia

• La condroplasia es una entidad monogénica conocida desde antes de 1994, pero se desconocía el gen específico y la proteína asociada que causaba sus síntomas.

Descubrimiento del Gen Involucrado

• Se identificó que el gen relacionado con la condroplasia es un receptor mitogénico, específicamente el receptor tres del factor de crecimiento fibroblástico, que actúa como tirosinaquinasa.

Mutación G380R y sus Efectos

• La mayoría de los individuos acondroplásicos presentan una mutación puntual G380R, que sustituye un aminoácido en la proteína, cambiando glicina por arginina.

• Esta mutación se clasifica como "cambio de sentido" debido a que altera el codón correspondiente a un aminoácido diferente.

Consecuencias Funcionales de la Mutación

• La mutación G380R resulta en una ganancia de función; los receptores afectados tienen mayor actividad en comparación con los normales.

• Esta sobreactivación provoca apoptosis en los condrocitos, lo cual interfiere con el proceso normal de elongación ósea y contribuye a los síntomas de la condroplasia.

Implicaciones Genéticas y Dominancia

• Las variantes alélicas hiperfuncionantes suelen manifestarse como rasgos dominantes; una sola copia puede ser suficiente para mostrar síntomas.

• También se discute el antagonismo, donde una pérdida de función opone a la función normal del alelo.

Análisis Familiar y Mutaciones De Novo

Complicaciones en Pedigríes

• En muchos casos, aparece un individuo afectado sin antecedentes familiares. Esto ocurre frecuentemente debido a mutaciones "de novo".

Origen Paterno de las Mutaciones

• Muchas mutaciones relacionadas con la condroplasia provienen del progenitor paterno, lo cual está vinculado a diferencias en gametogénesis entre hombres y mujeres.

Acumulación de Mutaciones

• A medida que aumenta la edad paterna, también lo hace el riesgo de nuevas mutaciones debido al número elevado de ciclos replicativos durante la gametogénesis masculina.

Excepciones al Patrón Hereditario Dominante

• Las mutaciones "de novo" permiten excepciones al patrón autosómico dominante; no siempre habrá antecedentes familiares visibles.

Saltos Generacionales

Análisis de la Herencia Genética y Penetrancia

Saltos Generacionales en la Herencia

• Se observa que individuos afectados pueden no tener un progenitor afectado, pero sí un abuelo afectado. Esto plantea la pregunta sobre cómo una variante patogénica puede saltar generaciones.

Concepto de Penetrancia

• La penetrancia se refiere a la probabilidad de que un individuo con un genotipo específico manifieste signos y síntomas fenotípicos. Un individuo puede portar una variante patogénica sin mostrarla.

• Algunas condiciones son 100% penetrantes, como la condroplasia, donde todos los portadores muestran síntomas. Otras tienen penetrancia incompleta, donde solo algunos portadores presentan manifestaciones.

Ejemplos de Penetrancia Incompleta

• Ejemplos de entidades dominantes con penetrancia incompleta incluyen el retinoblastoma hereditario y la hiperlipidemia familiar combinada. La expresión variable puede ser del 60% al 80%.

• Factores ambientales o interacciones genéticas pueden influir en esta variabilidad en la manifestación de síntomas, aunque no siempre se conocen los mecanismos moleculares detrás de esto.

Excepciones en Patrones de Herencia

• Las mutaciones de novo son excepciones a las reglas típicas de herencia autosómica dominante. La penetrancia incompleta ayuda a explicar saltos generacionales observados en estos casos.

Herencia Autosómica Recesiva

• En entidades recesivas, los individuos afectados deben heredar dos variantes patogénicas (una materna y otra paterna). Esto lleva a que frecuentemente los afectados sean hermanos biológicos.

• La consanguinidad aumenta las probabilidades de que dos individuos compartan variantes raras, lo cual es crucial para entender por qué surgen casos recesivos en ciertas familias.

Probabilidades y Cuadro de Punnett

• Cuando hay consanguinidad entre progenitores no afectados portadores, existe un 25% de probabilidad que su descendencia manifieste signos y síntomas asociados a una entidad autosómica recesiva.

Análisis de la Herencia de Variantes Patogénicas

Progenitores y Portadores

• Se asume que si dos individuos están afectados, ambos progenitores son portadores de una variante patogénica, representada por un punto negro en sus símbolos.

• La descendencia de un individuo afectado será portadora obligada de la variante patogénica.

Cuadro de Punet y Descendencia

• En el cuadro de Punet, un individuo afectado con dos variantes patogénicas se empareja con uno no afectado, quien se presume sin variantes patogénicas debido a su rareza en la población.

• La descendencia resultante será 100% heterocigota y todos serán portadores obligados de la variante patogénica.

Identificación de Portadores

• Es posible que haya otros portadores en la familia, pero no se pueden predecir solo por relaciones biológicas; se requiere diagnóstico molecular para confirmarlo.

• Los portadores obligados son aquellos inferidos por relaciones biológicas, mientras que otros no lo son.

Distribución Equitativa entre Géneros

• Tanto hombres como mujeres pueden estar igualmente afectados si la variante está en un cromosoma autosómico (del 1 al 22), distribuyéndose independientemente del sexo.

• El riesgo aumenta en parejas consanguíneas que pueden homocigotar variantes raras.

Factores de Riesgo en Enfermedades Autosómicas Recesivas

• Existen factores específicos como consanguinidad y aislamiento geográfico o cultural que aumentan el riesgo de enfermedades autosómicas recesivas.

• Comunidades cerradas tienden a formar parejas reproductivas entre sí, aumentando las probabilidades de endogamia y homocigosis.

Fibrosis Quística: Un Caso Particular

Prevalencia en Argentina

• La fibrosis quística es común en Argentina, con una alta tasa de portadores (uno en 30), lo que resulta en una incidencia elevada (uno cada 2000 nacimientos).

Características Clínicas

• Descrita inicialmente en 1938, los niños afectados presentan taponamiento mucoso y problemas respiratorios como tos con espectoración y neumonías.

Diagnóstico Temprano

• Se utiliza el test del sudor para diagnosticar fibrosis quística midiendo concentraciones altas de cloruro sódico. Este método fue desarrollado por Paul Santa en 1953.

Gen CFTR y Variantes Patogénicas

• En 1989 se identificó el gen responsable (CFTR), relacionado con múltiples células epiteliales. Este gen codifica un canal iónico crucial para las secreciones mucosas.

Mutaciones Comunes

Clasificación de Mutaciones en Fibrosis Quística

Diversidad de Mutaciones y Clasificación

• La diversidad de mutaciones en las células epiteliales se clasifica en seis clases, no solo para la fibrosis quística, sino también para otras condiciones genéticas.

• Las clases 1, 2 y 3 presentan una casi total ausencia de actividad del producto proteico, mientras que las clases menos frecuentes muestran una función disminuida pero no anulada.

Pérdida de Función y Alelos

• Las variantes patogénicas del gen CFTR se dividen en dos categorías: alelos nulos (ausencia total de función) y alelos hipofuncionantes (función reducida).

• Los alelos nulos son aquellos que generan un canal cloruro no funcional o que no se expresan adecuadamente.

Herencia Recesiva y Expresividad Variable

• Las variantes con pérdida de función suelen seguir un patrón de herencia recesivo debido a la suficiencia aploide; es decir, una sola copia activa puede mantener la función fisiológica.

• La expresividad variable se refiere a los diferentes grados de severidad del fenotipo entre individuos afectados por la misma mutación genética. Algunos pueden presentar síntomas graves mientras que otros tienen manifestaciones más leves.

Heterogeneidad Alélica

• La heterogeneidad alélica implica múltiples variantes alélicas distintas que afectan la estructura y función proteica, lo cual contribuye a la variabilidad en los síntomas observados entre pacientes.

• Ejemplos incluyen individuos homocigotos para diferentes clases de mutaciones (clase dos vs clase cuatro), lo que resulta en distintos niveles de severidad clínica.

Factores Modificadores y Tratamientos Específicos

• Otros genes pueden influir en la severidad del fenotipo; por ejemplo, variaciones en genes relacionados con la respuesta inflamatoria pueden afectar el pronóstico clínico en pacientes con fibrosis quística.

Factores que Afectan la Manifestación del Fenotipo

Variantes Alélicas y Respuesta Inflamatoria

• Se discuten los síntomas más severos en individuos con variantes alélicas menos potentes, lo que sugiere una relación entre la genética y la respuesta inflamatoria.

Influencia de Factores Ambientales

• Los factores ambientales pueden afectar el grado de severidad en la manifestación del fenotipo, especialmente en individuos con condiciones socioeconómicas precarias.

Acceso a Recursos y Salud

• Un individuo con acceso limitado a recursos sanitarios y nutricionales probablemente experimentará una mayor gravedad en su fenotipo comparado con aquellos que tienen mejores condiciones materiales.

Ejercicio Propuesto para Estudiantes

• Se propone un ejercicio donde los estudiantes investiguen entidades autosómicas como la fenilcetonuria, hiperplasia suprarrenal congénita y neurofibromatosis tipo 1, enfocándose en patrones de herencia y genes afectados.

Análisis de Entidades Médicas