Seminario 16 Patrones de herencia no clásicos 1 - Tomas Falzone

Seminario sobre Patrones de Herencia No Clásicos

Introducción al Seminario

• El seminario número 16 se centra en los patrones de herencia no clásicos, comenzando con la herencia mitocondrial.

• Se recomienda ver el seminario 17, que abordará la expansión de tripletes y el fenómeno del imprinting.

Objetivos del Seminario

• Comprender los mecanismos moleculares y de herencia asociados a las enfermedades mitocondriales.

• Discutir el concepto de umbral en relación con el balance energético celular y su impacto en la aparición de fenotipos.

Diagnóstico y Análisis

• Importancia de entender los abordajes diagnósticos para identificar anomalías en enfermedades mitocondriales.

• Relacionar características familiares para discriminar entre diferentes entidades patológicas.

Historia y Estructura del ADN Mitocondrial

• La secuenciación del genoma mitocondrial fue un avance significativo en los años 80, revelando diferencias clave con el ADN nuclear.

• El ADN mitocondrial es circular y codifica para 37 genes, incluyendo 13 proteínas esenciales para la función mitocondrial.

Características Estructurales de las Mitocondrias

• Las mitocondrias tienen una doble membrana; la interna presenta invaginaciones llamadas crestas mitocondriales que son cruciales para su función energética.

• La teoría de endosimbiosis explica cómo las mitocondrias fueron incorporadas a células eucariotas ancestrales, mejorando su capacidad energética.

Evolución y Función Energética

• La incorporación de bacterias aeróbicas permitió a las células eucariotas ancestrales aumentar sus niveles energéticos, facilitando la evolución hacia organismos multicelulares.

Características de la Mitocondria

Estructura y Función de la Mitocondria

• La mitocondria tiene una doble membrana que permite la formación de crestas, esenciales para la producción de energía.

• La membrana externa contiene poros que regulan el paso de ciertas proteínas, mientras que la membrana interna es menos permeable debido a la presencia de cardiolipina. Esto crea gradientes importantes entre el espacio intermembrana y la matriz mitocondrial.

• En la matriz mitocondrial se encuentran diversas enzimas involucradas en procesos como el ciclo de Krebs y beta oxidación, cruciales para generar energía.

ADN Mitocondrial

• El ADN mitocondrial es circular y similar al ADN procariota, con un código genético diferente al del ADN nuclear e incluye mecanismos de reparación menos desarrollados, lo que lo hace más propenso a mutaciones.

• Las diferencias en los ribosomas también sugieren un origen procariota para las mitocondrias, lo cual es relevante para entender su función dentro de las células eucariotas.

Dinámica Mitocondrial

• Las mitocondrias no son estructuras fijas; su número puede variar según las necesidades energéticas celulares mediante procesos de fisión y fusión. Esto permite adaptarse a cambios en demanda energética.

• Los mecanismos de recuperación ante daños incluyen eventos de fusión que ayudan a reparar tanto el ADN como las proteínas y membranas dañadas. Sin embargo, si una mitocondria está severamente dañada, puede ser fraccionada y marcada para degradación selectiva (mitofagia).

Implicaciones Clínicas

• Existen inhibidores bacterianos que pueden afectar tanto a las estructuras procariotas como a las funciones mitocondriales debido a sus similitudes en síntesis proteica y ADN. Esto resalta la importancia clínica del estudio sobre mitocondrias en infecciones bacterianas.

Funciones y Mecanismos de la Mitocondria

Autofagia y Degradación Mitocondrial

• La autofagia se activa alrededor de mitocondrias dañadas, señalizadas para su degradación mediante la formación de un autofagosoma que se fusiona con el lisosoma.

• Las mitocondrias desempeñan un papel crucial en la apoptosis, liberando citocromo C del espacio intermembrana, lo cual es fundamental para la señalización intrínseca.

Codificación y Síntesis de Proteínas Mitocondriales

• El ADN mitocondrial codifica solo 13 proteínas esenciales; sin embargo, muchas otras proteínas necesarias son codificadas por el ADN nuclear.

• Las proteínas nucleares se sintetizan en ribosomas libres y requieren chaperonas específicas (como HCP70) para ser transportadas a las mitocondrias sin plegarse incorrectamente.

Transporte y Plegado de Proteínas

• Las proteínas deben atravesar los traslocadores TOM (externo) e TIM (interno), utilizando ATP para su translocación y posterior plegado por chaperonas HSP60 dentro de la matriz mitocondrial.

• Algunas proteínas pueden ser dirigidas directamente a la membrana interna o al espacio intermembrana dependiendo de sus características hidrofóbicas.

Aislamiento y Análisis de Componentes Mitocondriales

• Para estudiar las funciones proteicas mitocondriales, se utilizan técnicas como el fraccionamiento subcelular que separa componentes celulares según densidad.

• Se inicia con un homogenato celular donde se rompen membranas para liberar componentes; luego, centrifugaciones diferenciales permiten aislar núcleos, mitocondrias y otros organelos según su peso específico.

Procedimiento de Centrifugación Diferencial

• En una centrifugación inicial a baja densidad, los núcleos más densos precipitan mientras que las mitocondrias permanecen en solución. Esto permite separar diferentes componentes celulares eficientemente.

Métodos de Fraccionamiento Mitocondrial

Obtención y Análisis de Mitocondrias

• Se puede obtener un precipitado enriquecido en mitocondrias para realizar ensayos que midan el transporte a través de la membrana, actividad de proteínas y producción de energía.

• Utilizando detergentes suaves y no iónicos, se rompe únicamente la membrana externa, permitiendo separar componentes del espacio intermembrana y la matriz mitocondrial.

Funciones Principales de las Mitocondrias

• Las funciones mitocondriales incluyen la producción de energía (síntesis de ATP), almacenamiento de calcio, producción y modificación de moléculas lipídicas, así como participación en la señalización apoptótica.

• La síntesis energética es fundamental; sin embargo, también son cruciales para la producción hormonal y síntesis de aminoácidos.

Metabolismo Celular: Catabolismo de Hidratos de Carbono

• Se repasan los mecanismos asociados al catabolismo celular sin necesidad de memorizar enzimas específicas; se enfatiza entender desorganizaciones en estos procesos.

• La glucólisis convierte glucosa en pirobato en el citoplasma, que luego ingresa a las mitocondrias para ser utilizado en ciclos metabólicos posteriores.

Ciclo de Krebs y Producción Energética

• El pirobato se transforma en acetil-CoA, que alimenta el ciclo de Krebs generando NADH y FADH2 esenciales para la cadena transportadora de electrones.

• Durante el ciclo se producen electrones que permiten transferir protones al espacio intermembrana, creando un gradiente necesario para generar ATP.

Fosforilación Oxidativa

• Los electrones son transferidos a través del complejo 1 al 4 en la cadena transportadora, utilizando oxígeno para formar agua mientras generan un alto gradiente protónico.

Producción de ATP y Función Mitocondrial

Balance en la Producción de ATP

• La mitocondria juega un papel crucial en el equilibrio de la producción de ATP mediante la transferencia de protones al espacio intermembrana, lo que sostiene el gradiente necesario para su síntesis.

Ciclo de Krebs y Ácidos Grasos

• Los ácidos grasos pueden ser convertidos en acetil-CoA a través del ciclo de Krebs, permitiendo así una fuente alternativa para la producción energética.

Mutaciones en el ADN Mitocondrial

• Las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar desbalances energéticos; sin embargo, no todos los trastornos mitocondriales son hereditarios por esta vía.

Herencia Mitocondrial

• La herencia mitocondrial es materna, ya que las mitocondrias se transmiten a través del óvulo. El espermatozoide solo aporta ADN nuclear.

• Esto implica que un hombre con mutaciones en su ADN mitocondrial no puede transmitirlas a su descendencia, mientras que una mujer sí puede hacerlo a todos sus hijos.

Poliploidia y Heteroplasmía

• El ADN mitocondrial es poliploide, lo que significa que hay múltiples copias dentro de cada mitocondria. Esto complica la noción tradicional de dominancia o recesividad genética.

• La heteroplasmía se refiere a la coexistencia dentro de una célula de mitocondrias normales y disfuncionales, afectando así el funcionamiento celular general.

Segregación Replicativa y Cuello de Botella

• En células con heteroplasmía, durante la división celular puede haber segregación desigual entre mitocondrias sanas y dañadas, lo cual influye en la salud celular futura.

• El concepto del "cuello de botella" ilustra cómo algunas células pueden recibir más mitocondrias funcionales o dañadas dependiendo del proceso replicativo durante la fertilización.

Observación de Mitocondrias y su Impacto en la Salud Celular

Alteraciones en Tejidos por Mitocondrias Disfuncionales

• Se observa que los tejidos específicos se alteran cuando hay una convivencia de mitocondrias sanas y dañadas, afectando su funcionamiento.

• Los tejidos con alta demanda energética requieren un número específico de mitocondrias funcionales para asegurar la producción de ATP, lo que indica un umbral energético crítico.

• La segregación celular muestra que si hay pocas mitocondrias disfuncionales, el umbral energético puede mantenerse; sin embargo, un aumento en estas mitocondrias lleva a la aparición de fenotipos celulares anormales.

Efecto Umbral y Fenotipos Clínicos

• El grado de heteroplasmía está relacionado con el efecto umbral; muchas mitocondrias disfuncionales pueden traducirse en fenotipos clínicos observables.

• Un ejemplo es la neuropatía óptica hereditaria de Leber, caracterizada por afectaciones visuales debido a lesiones en el nervio óptico.

Demanda Energética y Mutaciones Mitocondriales

• Las neuronas ganglionares del nervio óptico tienen alta demanda energética; mutaciones en proteínas codificadoras mitocondriales afectan su función y contribuyen a disfunciones.